【摘要】：隨著科技的不斷進(jìn)步,納米材料正在逐漸成為人們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|密切的日用品。納米二氧化鈦(TiO_2)是一種人們大量攝入的納米食品添加劑,研究表明,納米TiO_2對(duì)消化系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)均具有毒性。然而,目前納米TiO_2是否對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響仍處于空白。糖尿病是嚴(yán)重威脅著人類健康的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。目前中國(guó)30歲以上人群糖尿病患病率高達(dá)11.6%,我國(guó)已經(jīng)成為了世界第一糖尿病大國(guó)。糖尿病的患病因素有很多,其中生活方式及食物結(jié)構(gòu)的改變是引發(fā)糖尿病的重要因素。食品中的各種食品添加劑,特別是納米食品添加劑,是否是誘導(dǎo)糖尿病發(fā)病的因素之一不可忽視。本研究選取食品中常用的納米添加劑納米TiO_2(P25),以8周齡成年CD-1品系雄性小鼠被選取為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,研究納米食品添加劑對(duì)糖尿病的影響。小鼠隨機(jī)分為四組,分別灌胃等量的PBS,50 mg/kg體重納米TiO_2(P25),非納米級(jí)別的TiO_2(FP)與納米級(jí)別的TiO_2(NP)。結(jié)果表明,兩種納米級(jí)別的TiO_2均可被小鼠消化系統(tǒng)吸收,并通過(guò)血液最終沉積在肝臟、脾臟、腎臟、心臟、胰腺等臟器,并對(duì)這些臟器造成不同程度的影響。然而,非納米級(jí)別的TiO_2無(wú)法通過(guò)消化系統(tǒng)被吸收,也無(wú)法沉積在臟器并造成損傷。相對(duì)于成年小鼠,3周齡未成年CD-1小鼠也可以吸收納米級(jí)別的TiO_2,并且在早期出現(xiàn)各種顯著性臟器損傷。然而隨著小鼠成長(zhǎng),一些損傷可被修復(fù)。對(duì)于CD-1孕鼠,納米TiO_2可直接引起孕鼠產(chǎn)子數(shù)量顯著性減少。納米TiO_2對(duì)小鼠血糖代謝影響的研究結(jié)果表明,兩種納米級(jí)別TiO_2均可引起成年小鼠血糖升高,但并未對(duì)小鼠胰島素分泌造成影響。納米TiO_2同樣可以引起未成年小鼠血糖升高,并且對(duì)未成年小鼠血糖的影響顯著早于成年小鼠。但隨著小鼠臟器損傷的修復(fù),納米TiO_2對(duì)血糖的影響沒(méi)有修復(fù)且一直處于高水平。納米TiO_2對(duì)孕鼠后子代小鼠血糖沒(méi)有顯著性影響,并且子代小鼠3周后繼續(xù)攝入納米TiO_2,其血糖并沒(méi)有因其母親攝入過(guò)納米TiO_2而對(duì)納米TiO_2更敏感。通過(guò)RNA-sequencing(RNA-seq)高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)攝入納米TiO_2并引起血糖升高的小鼠肝臟進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,結(jié)果表明,納米TiO_2引起了小鼠335個(gè)基因發(fā)生顯著性差異表達(dá),其中204基因上調(diào),131基因下調(diào),顯著富集于53個(gè)GO terms和9個(gè)KEGG pathways。這些GO terms與KEGG pathways表明,納米TiO_2影響胰島素敏感性和糖原合成。而對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),納米TiO_2通過(guò)誘導(dǎo)小鼠細(xì)胞色素CYP450基因家族基因的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)小鼠的排異反應(yīng),進(jìn)而引起小鼠活性氧(ROS)大量積累,最終可能歸于糖尿病。此外,全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果首次表明納米TiO_2在小鼠體內(nèi)引起了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。為探明納米TiO_2誘導(dǎo)小鼠糖尿病發(fā)生的分子機(jī)制,選取ROS抑制劑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑對(duì)納米TiO_2引起的ROS積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)行抑制。結(jié)果表明,納米TiO_2誘導(dǎo)了ROS過(guò)量生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并且ROS過(guò)量生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了納米TiO_2誘導(dǎo)的小鼠血糖升高。機(jī)制研究結(jié)果表明,納米TiO_2引起的ROS積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激既沒(méi)有引起胰腺B細(xì)胞凋亡和胰島素分泌不足,也沒(méi)有引起小鼠肝臟細(xì)胞凋亡。然而,納米TiO_2激活了肝臟細(xì)胞NF-?B通路發(fā)生炎癥反應(yīng),以及激活磷酸激酶MAPK活性,導(dǎo)致小鼠肝臟細(xì)胞胰島素受體底物IRS-1絲氨酸磷酸化,從而誘導(dǎo)胰島素抵抗,胰島素信號(hào)無(wú)法向下引起Akt磷酸化,肝臟細(xì)胞無(wú)法攝取葡萄糖進(jìn)而導(dǎo)致小鼠血糖升高。此外,納米TiO_2引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)ROS積累也有一定促進(jìn)作用。綜上所述,納米TiO_2引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在引發(fā)小鼠血糖升高過(guò)程中起關(guān)鍵作用。這些結(jié)果擴(kuò)展了對(duì)納米材料的毒性認(rèn)識(shí),為納米材料的內(nèi)分泌毒性提供了研究基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R994.4

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2629470