【摘要】：藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PK-PD)是藥物臨床前研究的重要內(nèi)容,可以闡明藥物進(jìn)入人體后的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時(shí)過程等機(jī)體對(duì)藥物的作用,揭示藥物效應(yīng)隨時(shí)間和濃度變化的動(dòng)力學(xué)過程。PK-PD是一個(gè)涉及多器官、多功能的過程,因此研究載體主要是整體動(dòng)物,如大鼠、小鼠、兔子等。整體動(dòng)物的使用,一方面加大了藥物的使用量,阻礙了更多的候選化合物開展PK-PD研究,另一方面動(dòng)物與人之間的種屬差異,可能導(dǎo)致臨床前的代謝/藥效參數(shù)與臨床數(shù)據(jù)偏差較大。微流控芯片可在微尺度下對(duì)流體進(jìn)行精準(zhǔn)操控,并通過微通道形成網(wǎng)絡(luò),具有高度集成化、小體積、高通量等特點(diǎn)�；谶@種技術(shù)可構(gòu)建微流控器官芯片,同時(shí)將多種器官相關(guān)的細(xì)胞按照對(duì)應(yīng)的體內(nèi)結(jié)構(gòu)接種于芯片上,各細(xì)胞或組織之間的串?dāng)_連接可通過微通道及泵閥來實(shí)現(xiàn)連接,從而模擬體內(nèi)生理特征或功能。本論文研究中,基于微流控技術(shù)構(gòu)建了包含腸、肝、乳腺癌及消除功能的多器官芯片,其中人結(jié)腸癌細(xì)胞株Caco-2細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株HUVEC細(xì)胞構(gòu)成腸模塊,人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞和HUVEC細(xì)胞構(gòu)成肝模塊,人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7細(xì)胞和HUVEC細(xì)胞構(gòu)成乳腺癌模塊、透析膜的透析消除作用模擬腎消除功能,還包含了腸循環(huán)通道、主循環(huán)通道和消除通道,為不同模塊提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在該芯片上,利用熒光素鈉、普萘洛爾的透過率表征了腸模塊的吸收功能,并通過堿性磷酸酶的活性證明了Caco-2細(xì)胞層的極化;利用環(huán)磷酰胺考察了肝模塊的代謝水平,通過白蛋白分泌量驗(yàn)證表征肝模塊的活力。然后通過普萘洛爾在主循環(huán)培養(yǎng)液中濃度隨時(shí)間變化的情況來考察芯片的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)。利用抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡培他濱在芯片中對(duì)MCF-7細(xì)胞的抑制作用研究芯片的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PD),所得結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的藥物在體內(nèi)的結(jié)果相近,表明該多器官芯片可以實(shí)現(xiàn)藥物PK-PD評(píng)價(jià),較傳統(tǒng)藥物篩選平臺(tái)體外評(píng)價(jià)更具優(yōu)勢(shì),可用于為臨床前藥物研究篩選,同時(shí)為藥物臨床前PK-PD研究提供新的體外評(píng)價(jià)方法。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2627163