【摘要】：研究背景:胃癌是全世界第四大癌癥,中國是胃癌大國。由于早期篩查不足,患者被檢測出時多處在胃癌晚期。傳統(tǒng)胃癌以手術(shù)切除配合放、化療為主,盡管帶來一定生存受益,但依然擁有高復發(fā)率。靶向治療和免疫治療為胃癌治療帶來了新的希望,但靶向或免疫藥物有限,不能滿足大量的胃癌患者群體,還需要研發(fā)或發(fā)現(xiàn)更多的胃癌藥物。研究結(jié)果:在本項目中,我們利用高通量篩藥平臺從FDA庫中篩出了潛在的胃癌藥物吡硫翁鋅,并通過細胞與分子生物學方法探索其在胃癌中的作用與機制。吡硫翁鋅在胃癌中誘導失巢樣凋亡,并且這種失巢樣凋亡是由ROS的累積導致的。在通過檢測凋亡相關蛋白以及使用caspase抑制劑聯(lián)合處理細胞后發(fā)現(xiàn),敗硫翁鋅并非通過caspase依賴的方式誘導凋亡,而是通過AIF相關的途徑誘導凋亡。除此之外,吡硫翁鋅還在胃癌細胞中抑制自我保護性自噬,且是通過溶酶體膜通透性的改變來實現(xiàn)的。除在體外對胃癌細胞系對抑制,吡硫翁鋅還可以在體內(nèi)抑制異種皮下移植瘤的生長。我們的研究表明吡硫翁鋅具有作為臨床治療胃癌藥物的潛力。研究意義:1、首次報導吡硫翁鋅在胃癌中的作用。2、首次發(fā)現(xiàn)吡硫翁鋅可以抑制自我保護性自噬。3、首次發(fā)現(xiàn)吡硫翁鋅可以誘導失巢樣凋亡。
【圖文】：

期胃癌一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療的試驗時發(fā)現(xiàn)，ＨＥＲ２擴增／陽性在腸型胃癌癌逡逑（３１．邋８％）中高于彌漫型胃癌（６．邋１％），在轉(zhuǎn)移部位（１６．邋７％）低于胃（２１．邋４％）或胃食管逡逑交界處（３２．２％）［７５］。ＨＥＲ２陽性胃癌如下圖所示（圖１）［７６］。逡逑６逡逑

為了激活特異性抗腫瘤反應，必須通過抗原呈遞細胞上的主要組織相容性復逡逑合物（ＭＨＣ），通過其同源肽在Ｔ細胞受體上呈遞Ｔ細胞。目前主要通過抑制逡逑ＣＴＬＡ－４或ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１來達到激活抗腫瘤免疫＿邋（圖２）。逡逑Ａｎｔｉ－邋ＰＰ１４逡逑ＡＵｚｏＩｌｚｕｔｎａｂ逡逑Ａｖｃｌｕｍａｂ逡逑Ｄｕｒｖｌｕｍａｂ邐Ａ邋Ｉ逡逑Ｎｉｖｏｌｕｎｖｔｂ邋｜邐＼逡逑幽怳逡逑＊邐Ｔｒｔｍ？ｌｉｍｕｍ？ｂ逡逑圖２邋Ｔ細胞，樹突細胞和腫瘤細胞表面的免疫檢g閌芴搴團涮邋義嫌煤焐繁硎荊韻赴種菩藕�，，用绿色箭头表示刺激信簲QＳ煤諫廢允究⒌膩義峽梗校模�，邋Ａｎｉｔ－ＰＤ－Ｌ１和抗ＣＴＬＡ－＜児体的作訅魤你。（陀嫭来纵d恚恚酰睿錚簦瑁澹潁幔穡澹媯錚蟈義希牽幔螅簦潁錚澹螅錚穡瑁幔紓澹幔戾澹茫幔睿悖澹潁╁義希薄⒄攵裕茫裕蹋粒吹拿庖咧瘟棋義希韻赴翹匾煨悅庖咧兄匾拿庖呦赴唬幕罨艿窖廈艿目刂�。Ｔ辶x舷赴枰郵芄泊碳ば藕挪趴殺患せ睿⑶銥梢員灰種菩藕潘鴰�。最典型的Ｔ辶x舷赴泊碳ね釩ǎ茫模玻甘芴�，它可译s肓礁齬泊碳し腫櫻攏罰卞澹ǎ茫模福埃┖停攏罰義希保卞義

本文編號：2627140