【摘要】：背景:15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)是一種新型的非離子表面活性劑,毒性低,在37℃以上的水溶液并達(dá)到其臨界膠束濃度CMC時(shí),可形成13-14 nm左右的膠束,廣泛用于溶解難溶藥物。原位凝膠系統(tǒng)是提高眼科藥物制劑生物利用度的主要策略之一,其方法是提高角膜前藥物的滯留時(shí)間。將載藥膠束與原位凝膠結(jié)合,延長(zhǎng)藥物在角膜前停留時(shí)間,進(jìn)一步提高藥物的眼部生物利用度。目的:本工作的目的是研究制備一種載有鹽酸特比萘芬(TH)的HS-15納米膠束熱敏型原位凝膠。方法:采用簡(jiǎn)單的共溶劑法制備了載有TH的HS-15膠束(TH-HNMs)。然后用冷溶法制備了凝膠(TH-HNMs-Gel),利用中心復(fù)合設(shè)計(jì)和響應(yīng)面方法,研究凝膠基質(zhì)F127和F68濃度的變化對(duì)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度的影響。最終優(yōu)化配方為室溫或冷藏條件下為自由流動(dòng)的液體,經(jīng)模擬淚液稀釋后在34.5℃左右轉(zhuǎn)化為半固態(tài)凝膠。用納米粒度儀(Zetasizer)測(cè)定膠束的粒徑及Zeta電位,透射電子顯微鏡(Tem)對(duì)其進(jìn)行形態(tài)觀察。高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定凝膠中TH的包封率及其在不同pH的緩沖液中TH的累積釋放量。取新西蘭白6只,采用同體自身對(duì)照法,給予右眼結(jié)膜囊內(nèi)0.25%TH-HNMs-Gel滴眼制劑50μL點(diǎn)眼,左眼給予等量生理鹽水作為對(duì)照,間隔5min、1h、2h、4h、24h、48h、72h進(jìn)行臨床及裂隙燈觀察,并按照Draize評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分,進(jìn)行兔眼刺激性考察。另取新西蘭白兔54只,隨機(jī)分為兩組,右眼分別給予50μl 0.25%TH-HNM(對(duì)照組)和0.25%TH-HNMs-Gel(實(shí)驗(yàn)組)。分別在給藥后5 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min和360 min處死動(dòng)物,剖取角膜組織,HPLC法測(cè)定角膜組織中TH的濃度。結(jié)果:TH-HNMs平均粒徑為14.25±0.903nm,PDI為0.025,表面為電中性(-2.67±0.29 mV),藥物包封率接近100%。TH的體外釋放具有pH依賴性。在pH為5.0的磷酸鹽緩沖液中,從TH-HNMs-Gel中釋放的TH為93.43±1.52%。但在相同的釋放時(shí)間內(nèi),在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中釋放的TH僅有0.201±0.018%。眼刺激試驗(yàn)表明,對(duì)照Draize評(píng)分3分,與對(duì)照組統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異(P0.05),也未造成可見的損傷。結(jié)果表明TH-HNMs-Gel制劑對(duì)兔眼無(wú)明顯刺激性,可用于眼部用藥。TH-HNMs-Gel與TH-HNMs兔眼給藥后,TH的達(dá)峰時(shí)間均為5min,正常角膜組中TH達(dá)峰濃度分別為13.51±0.85、17.16±2.09μg/g。去角膜上皮組TH達(dá)峰濃度分別為5.63±1.29、11.65±1.10μg/g。實(shí)驗(yàn)組TH達(dá)峰濃度雖然略低于對(duì)照組,然而實(shí)驗(yàn)組TH-HNMs-Gel表現(xiàn)出了較長(zhǎng)的保留時(shí)間。正常角膜實(shí)驗(yàn)組的AUC_(0-360)min為1058.8 g/g·min,是對(duì)照組的1.41倍。去角膜上皮組實(shí)驗(yàn)組AUC_(0-360)min為804.4 g/g·min,是對(duì)照組的1.37倍。結(jié)論:TH-HNMs-Gel具有制備方便、粒徑小、物理穩(wěn)定、無(wú)眼部刺激性等特點(diǎn),可以提高眼部藥物的生物利用度,是一種高效的新型的局部給藥載體。
【圖文】：

C圖 1 TH-HNMs 平均粒徑為 14.25±0.903nm，粒徑分布范圍為 6~30 nm。Zeta 電位為-2.67±0.29mV。2 原位凝膠的制備2.1 不同濃度 P407 對(duì)膠凝溫度的影響

14圖 2 不同濃度 P407 對(duì)膠凝溫度的影響結(jié)果表明，單獨(dú)使用 F127 時(shí)，溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度隨其濃度的增加而降低。當(dāng) F127 濃度小于 15%時(shí)，溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度過高，難以測(cè)量；當(dāng) F127 濃度大于 24%時(shí)，溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度小于 15℃，不宜后續(xù)測(cè)試。因此，在本實(shí)驗(yàn)中，，F(xiàn) 127 的濃度選定在 16%~24%之間。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943;R965

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 姜亞萍;陳軼卉;;真菌性角膜炎的治療進(jìn)展[J];國(guó)際眼科雜志;2015年09期

本文編號(hào)：2626315