發(fā)布時(shí)間：2020-04-12 18:30

【摘要】：喜樹堿(CPT)是從我國特有樹種喜樹(Camptotheca acuminala)中分離得到的一種具有廣譜抗腫瘤活性的生物堿,但存在毒性強(qiáng)、活性不明顯的問題。CZ48是為了穩(wěn)定CPT活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)合成的CPT衍生物,具有良好的抗腫瘤活性,微囊化CZ48(micronized CZ48,MCZ48)為,是CZ48用于臨床研究的劑型。本文利用大鼠在體腸灌流模型和Caco-2細(xì)胞模型研究了 CZ48的腸吸收特性,并比較了 CZ48原藥和MCZ48制劑吸收特性的差異。(1)建立了高效液相色譜-熒光檢測CZ48在Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)液和大鼠在體腸灌流液中的方法。選擇CZ44為內(nèi)標(biāo),采用Thermo Hypersil Gold C18色譜柱,水(含0.1%乙酸)為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)相B,梯度洗脫,流速為1.2 mL/min,激發(fā)波長(Ex)為380 nm,發(fā)射波長(Em)為418 nm,進(jìn)樣體積為40 μL,運(yùn)行時(shí)間為20 min。該方法簡單、快速、準(zhǔn)確,可成功應(yīng)用于CZ48的腸吸特性研究。(2)利用Caco-2細(xì)胞模型,考察了不同濃度CZ48(250、500、1000nM)的雙向轉(zhuǎn)運(yùn),以及pH、溫度、P糖蛋白(P-gp)抑制劑維拉帕米、多藥耐藥蛋白(MRP)抑制劑吲哚美辛、磷酸酶抑制劑釩酸鈉、旁路轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)劑EDTA對CZ48雙向轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。結(jié)果表明CZ48為吸收良好藥物,中性條件更利于CZ48的吸收,溫度對CZ48的腸吸收無顯著性影響,P-gp抑制劑維拉帕米、MRP抑制劑吲哚美辛可以促進(jìn)CZ48的腸吸收,旁路轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)劑EDTA可以促進(jìn)CZ48雙向轉(zhuǎn)運(yùn)�？疾炝� MCZ48(250、500、1000 nM)的雙向轉(zhuǎn)運(yùn),MCZ48制劑未顯著改變CZ48的腸吸收。(3)建立了大鼠在體腸灌流模型,考察了不同濃度CZ48(250、500、1000 nM)在不同腸段的吸收,以及P-gp抑制劑維拉帕米、MRP抑制劑吲哚美辛、磷酸酶抑制劑釩酸鈉和旁路轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)劑EDTA對CZ48腸吸收的影響;考察了不同濃度MCZ48(250、500、1000nM)在不同腸段的吸收。結(jié)果表明,CZ48在各腸段的吸收沒有顯著性差異,沒有濃度依賴性,腸吸收效果良好,主要以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。維拉帕米、吲哚美辛、EDTA均可以促進(jìn)CZ48的腸吸收,釩酸鈉對CZ48腸吸收沒有顯著性影響;MCZ48在各腸段的吸收沒有顯著性差異,腸吸收效果較好。三個(gè)濃度MCZ48灌流的結(jié)果沒有顯著性差異,表明MCZ48在大鼠腸道內(nèi)吸收沒有濃度依賴,制劑未顯著改變CZ48的腸吸收特性。(4)MCZ48的腸吸收效果與CZ48沒有明顯差異,大鼠在體腸灌流結(jié)果與Caco-2細(xì)胞模型結(jié)果一致,MCZ48并不是通過改變CZ48腸吸收特性來提高臨床生物利用度的,為今后的臨床研究提供必要的基礎(chǔ)。
【圖文】：

ｍ＾邋（ｄＱ／ｄｔ）邋／邋（ＡｘＣ0）逡逑中ｄＱ／ｄｔ為單位時(shí)間藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量（ｎＭ／ｓ），，Ａ為轉(zhuǎn)運(yùn)膜的面積（ｃｍ２），ＣＱ的原始濃度（ｎＭ）邋，邋Ｐａｐｐ為表觀滲透系數(shù)，單位為ｃｍ／ｓ。逡逑于每次取樣后補(bǔ)液會(huì)稀釋轉(zhuǎn)運(yùn)溶液，因而累計(jì)轉(zhuǎn)運(yùn)量Ｑ邋（ｎｍｏｌ）通過以下公：逡逑＝邋Ｃｎ邋？邋Ｖｒ邋＋邋Ｖ？邋？邋（Ｃ１＋Ｃ２＋邐＋Ｃｉ）邋（ｉ＝ｎ－ｌ）逡逑中Ｃｎ為第ｎ個(gè)樣品濃度的測定值，Ｖｎ為第ｎ個(gè)樣品的取樣體積，Ｖｒ?yàn)榻邮辗e。逡逑排率Ｅｒ－Ａｐｐ邋（ＢＬ—ＡＰ）邋／ＰａｐｐｃＡＰ－ＢＬ，逡逑果與討論逡逑方法驗(yàn)證逡逑１）方法專屬性逡逑照上述實(shí)驗(yàn)確定的樣品處理方法和ＨＰＬＣ條件下，生物樣品中的雜質(zhì)對ＣＺ４標(biāo)的測定均不產(chǎn)生干擾，方法選擇性好。ＣＺ４８保留時(shí)間為１４．２１邋ｍｉｎ，內(nèi)為１２．９７邋ｍｉｎ，結(jié)果顯示，兩種種物質(zhì)具有較好的分離，方法專屬性良好。逡逑

同濃度ＣＺ４８的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)參數(shù)（Ａ）邋ＡＰ—ＢＬ方向轉(zhuǎn)運(yùn)量；（Ｂ）邋；（Ｃ）邋ＡＰ—ＢＬ方向Ｐａｐｐ值；（Ｄ）邋ＢＬ—ＡＰ方向Ｐａｐｐ值；（Ｅ）－１６－逡逑
【學(xué)位授予單位】：東北林業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R965

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2 李友連;朱晶晶;陳兩綿;馮偉紅;張東;劉曉謙;王智民;;硫磺熏蒸對菊花入腸吸收成分影響[J];中國藥學(xué)雜志;2017年07期

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本文編號：2625041