【摘要】：多烯紫杉醇(docetaxel, DTX),為紫杉醇類第二代人工合成藥物,臨床用于乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等多種癌癥,單獨用藥和聯(lián)合用藥均有顯著效果。但難溶于水、半衰期短及毒性大等缺點限制了DTX在臨床上的應(yīng)用。目前國內(nèi)外市售的DTX注射液如泰索帝(taxotere(?)),是將DTX溶解于吐溫-80中,該制劑臨床用藥不方便,安全性低�？诜o藥可提高患者的順應(yīng)性,但低的水溶解度和作為P-糖蛋白(P-gp)底物胃腸道對其的外排作用,使DTX的口服生物利用度非常低。 本文用殼寡糖-硬脂酸(CSO-SA)、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-a-tocopheryl polyethylene glycol1000succinate, TPGS)和mPEG-PLA制備了DTX的口服混合膠束。選擇薄膜分散法制備了mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX膠束并與PEG-PLA/TPGS/DTX膠束作對比。以載藥量、包封率、藥物濃度、藥物沉降率和Zeta電位為指標,通過單因素實驗考察了CSO-SA用量、投藥量、水化體積、mPEG-PLA:TPGS比例、溫度、水化方法等因素對載藥膠束的影響,以此為基礎(chǔ),采用正交設(shè)計法進一步篩選優(yōu)化處方。得到的最優(yōu)處方進行載藥量、包封率、zeta電位和粒徑測定。用芘熒光探針法測定臨界膠束濃度�；旌夏z束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定,具有較強的抗稀釋能力。為了更好地模擬口服藥物進入體內(nèi)后的環(huán)境,體外釋放選用了人工胃腸液作為釋放介質(zhì),并用pH7.4的PBS緩沖液模擬血液環(huán)境,研究制劑的釋放特性。并進行大鼠藥動學研究制劑的吸收情況。 得到最優(yōu)處方為：nPEG-PLA:TPGS=2:1(總量30mg), CSO-SA用量10mg,DTX的投藥量為10mg,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度為40℃,水化方法為60℃水化液室溫渦旋水化法。最優(yōu)處方的載藥量和包封率分別為19.42%和96.0%；制備的膠束呈球形且無粘連,平均粒徑為34.9nm,表面電位為29.8mV。制劑粒徑在人工胃液、人工腸液變化緩慢,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA的臨界膠束濃度為2.11×10-5M,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定,具有較強的抗稀釋能力。mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束在人工胃腸液及pH7.4PBS緩沖液中均表現(xiàn)出一定的緩釋性,這有助于保護DTX在胃腸道免受破壞。 在大鼠體內(nèi)藥物動力學研究中,采用高效液相色譜法檢測了大鼠血漿中DTX的含量,用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù),求算藥物動力學參數(shù)。大鼠口服給藥后,mpEG-PLA/TPG/CSO-SA/DTX混合膠束的生物利用度為9.86%,是DTX溶液的2.52倍。mPEG-PLV/TPG/CSO-SA/DTK混合膠束能夠顯著地改善DTX在大鼠體內(nèi)的藥物動力學過程,促進口服吸收,有效地提高了DTX的口服生物利用度。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R943

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王達明;;紫杉醇研究與紅豆杉產(chǎn)業(yè)展望[J];云南林業(yè);2008年03期

2 方起程;;紅豆杉:明天的發(fā)展前景無限[J];中國林業(yè)產(chǎn)業(yè);2005年12期

3 黎玲;王東凱;李林穗;賈軍;常笛;艾麗;;注射用多烯紫杉醇亞微乳的制備[J];沈陽藥科大學學報;2007年12期

4 陳潔;李博;吳定偉;金一;;多烯紫杉醇納米乳的研制和質(zhì)量評價[J];中國藥學雜志;2010年07期

5 任麗莉;沈艷;陳國廣;陳鋒;;多烯紫杉醇-β-環(huán)糊精包合物凍干制劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學[J];南京工業(yè)大學學報(自然科學版);2010年06期

6 張翠霞;王東凱;張文濤;林麗峰;;多烯紫杉醇脂質(zhì)體的制備及其性質(zhì)考察[J];中國新藥雜志;2007年10期

7 李鵬;李春香;李想;;多烯紫杉醇的合成工藝研究[J];中國藥物化學雜志;2009年05期

8 ;信息動態(tài)[J];精細化工原料及中間體;2007年11期

9 ;多西他賽微乳注射液——新型抗癌藥[J];中國醫(yī)藥技術(shù)與市場;2007年04期

10 ;信息動態(tài)[J];精細化工原料及中間體;2007年08期

相關(guān)會議論文 前7條

1 蔡要欣;張英鴿;;納米活性炭對多烯紫杉醇的吸附與緩釋功能的實驗研究[A];全國第十二屆生化與分子藥理學學術(shù)會議論文集[C];2011年

2 叢寧;邱利焱;于治國;金龍宇;金一;;高效液相色譜法檢測大鼠血漿中多烯紫杉醇濃度[A];“以嶺醫(yī)藥杯”第八屆全國青年藥學工作者最新科研成果交流會論文集[C];2006年

3 王磊;王映紅;賀文義;毋艷;劉欣;劉洪月;方唯碩;;二維核磁共振技術(shù)在多烯紫杉醇類似物構(gòu)象研究中的應(yīng)用[A];第十四屆全國波譜學學術(shù)會議論文摘要集[C];2006年

4 孫宇婷;石偉;;紫杉醇和多烯紫杉醇抗腫瘤作用的研究進展[A];2009年中國藥學大會暨第九屆中國藥師周論文集[C];2009年

5 牛國琴;應(yīng)麗;馬素偉;喬明亮;甘勇;;多烯紫杉醇脂質(zhì)體的體外釋放特性研究[A];2006第六屆中國藥學會學術(shù)年會論文集[C];2006年

6 高靚;馬洪超;崔光晨;李峻柏;;核酸適體-磷脂-納米顆粒復合物:選擇性識別凝血酶的抗腫瘤藥物載體[A];中國化學會第28屆學術(shù)年會第12分會場摘要集[C];2012年

7 甘霖;周琦;;卵巢癌的早期診療研究進展[A];中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會第十一屆全國學術(shù)會議論文匯編[C];2011年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 王丹;化學藥項目： 追捧三類新藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

2 呂工;抗癌藥物臨床試驗進展（上）[N];中國醫(yī)藥報;2000年

3 本報記者 周培玉 許楓;高技術(shù)起點 國際化經(jīng)營[N];中國企業(yè)報;2001年

4 記者 白毅;新型藥物納米輸送系統(tǒng)研究取得多項創(chuàng)新[N];中國醫(yī)藥報;2010年

5 王世恩;破解手性藥物研發(fā)難題[N];健康報;2010年

6 記者 繆亞平;云南“傣族抗癌藥”國外探路[N];昆明日報;2010年

7 通訊員 趙贄　李昌務(wù) 紀鵬 記者 薛向群 楊月清;一位視事業(yè)重于山的科技開拓者[N];陜西日報;2010年

8 列歡;FDA批準安萬特抗癌藥泰索帝的新適應(yīng)癥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

9 姜廣策;未來五年醫(yī)藥工業(yè)能出現(xiàn)市值過千億的上市公司嗎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2010年

10 中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學科技促進委員會供稿;乳腺癌個體化靶向治療面臨的挑戰(zhàn)[N];人民政協(xié)報;2010年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 王慶偉;多烯紫杉醇免疫脂質(zhì)體對Lovo細胞的靶向放射增敏研究[D];山東大學;2005年

2 江曉華;多烯紫杉醇對人肝癌細胞系HepG2蛋白質(zhì)組影響的體外實驗研究[D];中南大學;2006年

3 張弘超;樹突狀細胞聯(lián)合多烯紫杉醇對肝癌生物學行為的影響[D];中國醫(yī)科大學;2008年

4 邱玉琴;多烯紫杉醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計與評價[D];中國科學院研究生院（理化技術(shù)研究所）;2009年

5 趙領(lǐng);高度肺靶向新型脂質(zhì)體載體給藥系統(tǒng)研究[D];重慶醫(yī)科大學;2009年

6 尹永梅;乳化技術(shù)提高難溶性藥物口服生物利用度的研究[D];沈陽藥科大學;2009年

7 吳衛(wèi);酶催化半乳糖酯合成及其介導多烯紫杉醇脂質(zhì)體的研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2011年

8 陳剛;血管內(nèi)皮生長因子對肺癌細胞株藥物敏感性影響的初步研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2010年

9 高鵬;新型咪唑類氮氧自由基化合物的設(shè)計合成及其生物學活性研究[D];第四軍醫(yī)大學;2013年

10 梁靜;E2-EPF在宮頸癌中的表達、功能及其機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2011年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 孫婧;多烯紫杉醇的合成工藝研究[D];華東理工大學;2012年

2 趙興莉;多烯紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體凍干針劑的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察[D];華東理工大學;2012年

3 何麗;多烯紫杉醇對人食管癌細胞的放射增敏作用及其機制的實驗研究[D];河北醫(yī)科大學;2012年

4 陳慶愷;β-微管蛋白I基因突變與多烯紫杉醇治療非小細胞肺癌耐藥的相關(guān)性研究[D];重慶醫(yī)科大學;2013年

5 蔡敏嫻;超聲介導載多烯紫杉醇的聚乳酸—羥基乙酸微球治療荷人肝癌裸鼠的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2010年

6 馬強;姜黃素聯(lián)合多烯紫杉醇誘導PC-3細胞凋亡的研究[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

7 魏愛英;多烯紫杉醇抗乳腺癌作用機理的研究[D];山東大學;2005年

8 曲東霞;多烯紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的臨床研究[D];大連醫(yī)科大學;2007年

9 喬斌;多烯紫杉醇誘導細胞凋亡與活性氧關(guān)系的研究[D];天津大學;2004年

10 宋慶國;基于LHRHa修飾的卵巢癌細胞靶向脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的研究[D];四川大學;2007年

，

本文編號：2622353