【摘要】：多烯紫杉醇(docetaxel, DTX),為紫杉醇類第二代人工合成藥物,臨床用于乳腺癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌等多種癌癥,單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥均有顯著效果。但難溶于水、半衰期短及毒性大等缺點(diǎn)限制了DTX在臨床上的應(yīng)用。目前國內(nèi)外市售的DTX注射液如泰索帝(taxotere(?)),是將DTX溶解于吐溫-80中,該制劑臨床用藥不方便,安全性低。口服給藥可提高患者的順應(yīng)性,但低的水溶解度和作為P-糖蛋白(P-gp)底物胃腸道對(duì)其的外排作用,使DTX的口服生物利用度非常低。 本文用殼寡糖-硬脂酸(CSO-SA)、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-a-tocopheryl polyethylene glycol1000succinate, TPGS)和mPEG-PLA制備了DTX的口服混合膠束。選擇薄膜分散法制備了mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX膠束并與PEG-PLA/TPGS/DTX膠束作對(duì)比。以載藥量、包封率、藥物濃度、藥物沉降率和Zeta電位為指標(biāo),通過單因素實(shí)驗(yàn)考察了CSO-SA用量、投藥量、水化體積、mPEG-PLA:TPGS比例、溫度、水化方法等因素對(duì)載藥膠束的影響,以此為基礎(chǔ),采用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)一步篩選優(yōu)化處方。得到的最優(yōu)處方進(jìn)行載藥量、包封率、zeta電位和粒徑測(cè)定。用芘熒光探針法測(cè)定臨界膠束濃度。混合膠束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定,具有較強(qiáng)的抗稀釋能力。為了更好地模擬口服藥物進(jìn)入體內(nèi)后的環(huán)境,體外釋放選用了人工胃腸液作為釋放介質(zhì),并用pH7.4的PBS緩沖液模擬血液環(huán)境,研究制劑的釋放特性。并進(jìn)行大鼠藥動(dòng)學(xué)研究制劑的吸收情況。 得到最優(yōu)處方為：nPEG-PLA:TPGS=2:1(總量30mg), CSO-SA用量10mg,DTX的投藥量為10mg,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度為40℃,水化方法為60℃水化液室溫渦旋水化法。最優(yōu)處方的載藥量和包封率分別為19.42%和96.0%；制備的膠束呈球形且無粘連,平均粒徑為34.9nm,表面電位為29.8mV。制劑粒徑在人工胃液、人工腸液變化緩慢,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA的臨界膠束濃度為2.11×10-5M,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束能夠在胃腸液中保持穩(wěn)定,具有較強(qiáng)的抗稀釋能力。mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合膠束在人工胃腸液及pH7.4PBS緩沖液中均表現(xiàn)出一定的緩釋性,這有助于保護(hù)DTX在胃腸道免受破壞。 在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中,采用高效液相色譜法檢測(cè)了大鼠血漿中DTX的含量,用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù),求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。大鼠口服給藥后,mpEG-PLA/TPG/CSO-SA/DTX混合膠束的生物利用度為9.86%,是DTX溶液的2.52倍。mPEG-PLV/TPG/CSO-SA/DTK混合膠束能夠顯著地改善DTX在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程,促進(jìn)口服吸收,有效地提高了DTX的口服生物利用度。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2622353