【摘要】：背景:目前,THP作為我國常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,已廣泛地用于治療實體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤,但同時又伴有多種嚴(yán)重的毒副反應(yīng),其中以心臟毒性最為明顯。THP所致心臟毒性作用發(fā)生機制可能與氧化應(yīng)激損傷及其依賴的相關(guān)分子途徑有關(guān)。目前,防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的最有效方法是心血管保護類藥物的應(yīng)用。TRX是黃酮類化合物蘆丁的衍生物,可改變毛細(xì)血管通透性,具有抗炎、抗氧化、抗過敏等多種藥理作用。本實驗采用THP復(fù)制大鼠慢性心肌損傷模型,探究TRX對THP所致心肌損傷保護作用及其相關(guān)分子機制。目的:本研究采用尾靜脈注射THP(3mg/kg,6w),復(fù)制大鼠慢性心肌損傷模型,通過觀察大鼠一般狀態(tài)及體重變化、心電圖變化分析、心功能參數(shù)測定、血清氧化相關(guān)的活性物質(zhì)檢測、血清心肌酶檢測、心肌組織形態(tài)學(xué)改變、AKT、P-AKT、Caspase家族及相關(guān)凋亡蛋白在心肌組織中的表達水平,探討TRX對THP所致大鼠慢性心肌損傷保護作用及分子機制,為臨床上應(yīng)用TRX防治THP所致心臟毒性作用提供理論依據(jù)。方法:健康成年雄性Wistar大鼠,體重160±20g,采用THP復(fù)制大鼠慢性心肌損傷模型,實驗設(shè)為6組:正常組(CON組),吡柔比星組(THP)、吡柔比星+右雷佐生組(THP+DZR)、吡柔比星+曲克蘆丁低劑量組(THP+TL組)、吡柔比星+曲克蘆丁中劑量組(THP+TM組)、吡柔比星+曲克蘆丁高劑量組(THP+TH組)。在實驗的1~7w內(nèi),TRX各劑量組大鼠每天給予不同劑量的TRX的水溶液(25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg),其余各組均給予生理鹽水處理。在實驗第8天,除DZR組尾靜脈注射30mg/kg DZR,TRX組給予不同劑量TRX水溶液處理,CON和THP給予生理鹽水。各組大鼠經(jīng)上述處理后,待30min,除CON組尾靜脈注射等體積的生理鹽水外,其余各組均注射3mg/kg THP,連續(xù)6w。觀察大鼠大鼠一般狀態(tài)及體重變化、心臟系數(shù)、心電圖變化、心功能參數(shù)、心肌組織形態(tài)學(xué)改變,測定血清心肌酶和相關(guān)氧化活性物質(zhì)含量變化,采用Western blotting方法檢測AKT、P-AKT、Caspase家族及相關(guān)凋亡蛋白的表達水平。結(jié)果:1.連續(xù)6w尾靜脈注射吡柔比星后,吡柔比星組大鼠出現(xiàn)一般狀態(tài)差(死亡率為33.3%),體重下降,心臟系數(shù)增加,心率顯著減慢、Q-T間期延長、QRS波群電壓和降低,LVEDP升高、LVSP、±dp/dtmax降低,血清LDH、CKMB、cTn-T和BNP水平升高,鏡檢大鼠心肌組織產(chǎn)生心肌纖維排列不規(guī)則,心肌細(xì)胞水腫,間隙明顯增寬,胞漿中可見細(xì)胞質(zhì)溶解產(chǎn)生空泡變性和炎性細(xì)胞浸潤等情況。預(yù)防給予TRX,可顯著改善上述指標(biāo),提示曲克蘆丁對THP所致大鼠慢性心肌損傷具有一定的保護作用。2.曲克蘆丁可改善吡柔比星所致的大鼠血清SOD活性下降,MDA的含量升高;升高Pro-Caspase-9、Pro-Caspase-3、Bcl-2等蛋白表達量,降低Cleaved Caspase-3、Bax蛋白表達量。說明曲克蘆丁對吡柔比星所致慢性心肌損傷的保護作用是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)控Caspase信號通路實現(xiàn)的。3.曲克蘆丁各劑量對P-AKT的影響有較大差異,曲克蘆丁低劑量組對P-AKT無影響,曲克蘆丁中劑量組可升高P-AKT表達水平,曲克蘆丁高劑量組可降低P-AKT的表達。不論曲克蘆丁低、中、高三個劑量組對P-AKT表達的影響如何,均不影響下游Pro-Caspase 9、Pro-Caspase-3、Cleaved Caspase-3、以及Bcl-2和Bax凋亡蛋白表達,即曲克蘆丁調(diào)控Caspase信號通路依然是確實存在的。表明曲克蘆丁對THP所致大鼠慢性心肌損傷的保護作用可能是調(diào)節(jié)Caspase信號通路上凋亡因子實現(xiàn)的,與P-AKT無關(guān)。結(jié)論如下:1.曲克蘆丁對吡柔比星所致慢性心肌損傷具有保護作用。2.曲克蘆丁對吡柔比星所致慢性心肌損傷的保護作用是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)控Caspase信號通路實現(xiàn)的。3.曲克蘆丁調(diào)節(jié)Caspase信號通路改善THP所致大鼠慢性心肌損傷的保護作用與P-AKT無關(guān)。
【圖文】：

圖 3.1 TRX 對 THP 所致大鼠慢性心肌損傷大鼠心電圖的影響TRX 對 THP 所致慢性心肌損傷大鼠心電圖指標(biāo)的影響（Meann QRS（mV） Q-T（ms） HR（次10 0.39±0.04 56.35±2.7 462.3±18 0.22±0.03*76.76±5.7*360.0±910 0.24±0.03*68.04±3.5 417.6±19 0.29±0.01*#67.70±4.0*#402.0±110 0.32±0.03*#Δ63.73±3.3#Δ429.5±110 0.35±0.02*#Δ63.58±3.2#Δ440.0±1

TRX 對 THP 所致慢性心肌損傷大鼠心臟與 CON 組比較，*p<0.05；與 THP 組相比，#pP 所致慢性心肌損傷大鼠血清心�。ū� 3.4），THP 組大鼠血清 LDH、CK對照組（P<0.05）；與 THP 組相比，DZRCKMB、cTn-T、BNP 含量（P<0.05）；TH于 DZR（P<0.05）。P 所致慢性心肌損傷大鼠血清心肌酶活性LDH（U/L）CKMB（ng/ml）cTn-T（76.6±2353.4 12.3±0.8 473.4±262.8±3361.6*16.9±1.2*525.9±4
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R965

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本文編號：2621935