【摘要】：近年來,納米藥物遞送系統(tǒng)在肝癌治療方面的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的納米遞送系統(tǒng)存在生物相容性差,靶向性缺乏,在腫瘤部位釋藥緩慢等問題。本文設(shè)計制備了肝癌細胞靶向的智能釋藥納米載體,其能特異性靶向肝癌細胞,并在環(huán)境刺激下實現(xiàn)藥物的控制釋放,從而達到有效治療肝癌的效果。(1)首先制備了一種肝癌靶向的外源刺激響應(yīng)型釋藥納米載體,利用半乳糖作為靶向配體,通過去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用主動靶向至肝癌細胞,在超聲刺激下實現(xiàn)藥物釋放,達到有效治療肝癌的作用。利用本課題組已合成的聚合物(pLAMA-oa-SC)自組裝形成納米粒子,其中pLAMA中含有的半乳糖殘基可用于靶向肝癌細胞,不穩(wěn)定化學(xué)鍵(-oa-)能夠在超聲作用下發(fā)生斷裂,從而控制藥物釋放。動態(tài)光散射(DLS)和透射電子顯微鏡(TEM)結(jié)果顯示,其粒徑為53.0 nm。阿霉素(doxorubicin)的包封率和載藥量分別為60%和5.66%。通過液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)驗證,超聲處理后pLAMA-oa-SC中的超聲不穩(wěn)定鍵(-oa-)斷裂產(chǎn)生SC殘基,且體外釋藥結(jié)果顯示,超聲作用下24 h累積釋藥量達70%以上,而未超聲及不含超聲不穩(wěn)定鍵(-oa-)的納米粒子24 h時累積釋藥量僅不到40%,說明超聲可以使不穩(wěn)定鍵(-oa-)斷裂,并迅速釋放所載藥物(doxorubicin)。體外細胞實驗結(jié)果證明,pLAMA-oa-SC/doxorubicin更易被肝癌細胞(Hep-G2)攝取,表現(xiàn)了對肝癌細胞的特異靶向性,內(nèi)吞進入細胞后,在外源超聲的刺激下,藥物快速釋放,與未超聲的載藥納米粒子相比,顯著抑制肝癌細胞生長。(2)接著設(shè)計合成了一種肝癌靶向的內(nèi)源刺激響應(yīng)型釋藥納米載體,利用肝癌細胞膜的自我識別和粘附作用主動靶向肝癌細胞,進入細胞后,在細胞內(nèi)高GSH作用下迅速釋放藥物,從而達到有效治療肝癌的效果。首先合成了帶正電并含有二硫鍵的兩親性聚合物(P-ss-G)以及不含二硫鍵的P-G作為對照組,通過核磁共振氫譜(~1H NMR)及傅立葉紅外光譜(FTIR)驗證聚合物已成功合成。以帶正電的氨基甲酰基膽固醇(DC-Chol)作為輔助脂質(zhì)體材料,將其P-ss-G混合制備氧化還原敏感脂質(zhì)體納米粒(P-ss-G/D)。進一步通過靜電吸附及過膜擠壓法包覆細胞膜,最終合成細胞膜包覆的氧化還原敏感脂質(zhì)體納米粒(P-ss-G/D@M)。動態(tài)光散射(DLS)及透射電子顯微鏡(TEM)結(jié)果顯示該納米粒子呈球形且分布均勻(140 nm),且在10 mM GSH作用下粒徑發(fā)生明顯變化,包覆肝癌治療藥物索拉非尼(Sf)(P-ss-G/D/Sf@M)后,其包封率和載藥量分別為79.9%和7.2%。體外釋藥結(jié)果顯示P-ss-G/D/Sf@M在還原條件下會加快藥物的釋放,48 h時藥物釋放量達到65%以上,較非還原條件下釋藥量提高了25%,說明P-ss-G/D/Sf@M能夠快速響應(yīng)GSH作用,從而實現(xiàn)包封藥物Sf的控制釋放。體外細胞實驗結(jié)果表明包覆肝癌細胞膜(Hep-G2)的載藥納米粒子更易被肝癌細胞攝取,并在腫瘤細胞高濃度谷胱甘肽(GSH)還原環(huán)境作用下,納米粒子中的二硫鍵斷裂,迅速釋放藥物,顯著抑制肝癌細胞生長,提高細胞凋亡率。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2617594