【摘要】：隨著納米技術(shù)的發(fā)展,越來越多的納米材料被應(yīng)用于生物醫(yī)藥研究,同時也為腫瘤的診斷和治療帶來了新的希望。其中,介孔二氧化硅納米材料具備可調(diào)控的尺寸、易于修飾的表面結(jié)構(gòu)、可用于負(fù)載化療藥物的介孔孔道等特點,成為了生物醫(yī)藥中廣受關(guān)注的納米材料。然而,如何構(gòu)建刺激響應(yīng)納米載藥體系,實現(xiàn)藥物的可控釋放;以及如何構(gòu)建多功能納米載藥系統(tǒng),實現(xiàn)腫瘤的聯(lián)合治療,仍是腫瘤治療中十分重要的問題。針對以上問題,本論文分別構(gòu)建了兩種納米載藥體系并研究了其在腫瘤治療中的應(yīng)用,主要結(jié)果如下:(1)基于蛋白質(zhì)藥物在臨床腫瘤治療中的限制,設(shè)計了一種pH響應(yīng)的納米復(fù)合載體(LPMSN@AuNPs),用于蛋白質(zhì)傳遞及腫瘤的治療。通過調(diào)節(jié)制備介孔二氧化硅納米材料過程中的模板劑,得到了大孔徑介孔二氧化硅納米材料(LPMSNs),使其具備負(fù)載蛋白質(zhì)藥物的能力。針對溶酶體的酸性微環(huán)境,在LPMSNs表面修飾酸敏性酰胺鍵,得到了pH響應(yīng)電荷反轉(zhuǎn)的大孔徑介孔二氧化硅納米材料(LPMSN-DMMA)。為防止蛋白質(zhì)藥物的泄漏,選擇金納米粒子(AuNPs)作為堵孔劑,通過表面電荷變化,實現(xiàn)藥物的控制釋放。LPMSN@AuNPs能有效負(fù)載細(xì)胞色素C(CC),幫助其進入細(xì)胞內(nèi),并使其從溶酶體中逃逸,最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,為二氧化硅納米材料用于抗腫瘤蛋白質(zhì)藥物的傳遞提供了新的思路。(2)設(shè)計了一種多功能納米復(fù)合載體用于化療藥物DOX的傳遞,并研究了其光熱/光動力/化療聯(lián)合抗腫瘤效果。介孔二氧化硅包覆的金納米棒(AuNR@mSiO_2)兼具了AuNRs的光熱效應(yīng)和mSiO_2的載藥能力,鹽酸阿霉素(DOX)被負(fù)載在介孔二氧化硅的孔道之中。通過靜電吸附將硫化銅納米材料(Cu_xS NPs)與AuNR@mSiO_2組裝,通過表面修飾PEG,提高材料的生物相容性。在近紅外激光輻照下,AuNR@mSiO_2-Cu_xS-PEG納米顆粒既具有光熱效應(yīng),致使腫瘤局部溫度升高,又能夠產(chǎn)生活性氧,兩者均能對腫瘤細(xì)胞造成損傷。同時,DOX的釋放為體系帶來化療的效果。通過上述設(shè)計,實現(xiàn)了三種治療方式的聯(lián)合治療,為聯(lián)合治療腫瘤的材料設(shè)計提供了新的思路。
【圖文】：

統(tǒng)的癌癥治療手段主要為手術(shù)切除、放射治療和化療[2, 3]。手術(shù)切期實體腫瘤而言效果較好，但創(chuàng)傷面積大、容易復(fù)發(fā)。放射治療和胞的同時容易對正常細(xì)胞也造成損傷。化療利用化學(xué)藥物直接攻擊療腫瘤的有效手段之一，然而小分子化療藥物存在副作用大、藥效低找合適的給藥系統(tǒng)或治療方式，提高治療的安全性，降低副作用，，對腫瘤治療而言尤為重要。納米材料和納米技術(shù)不斷發(fā)展和創(chuàng)新，現(xiàn)代納米藥物傳遞系統(tǒng)被廣領(lǐng)域[4-6]。納米藥物傳遞系統(tǒng)可以改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)；可以應(yīng)系統(tǒng)，控制藥物的釋放；可以影響藥物的生物藥劑學(xué)和藥代動力向性或透血腦屏障等特性。納米藥物傳遞系統(tǒng)的合理使用可以提高藥物的不良反應(yīng)、增強藥物的順應(yīng)性[7]。納米藥物傳遞系統(tǒng)的出現(xiàn)來了新的希望與挑戰(zhàn)。

圖 1.2 介孔材料合成的主要途徑：（a）液晶模板途徑；（b）協(xié)同自組裝途徑[17]。1.2.1.2 介孔二氧化硅納米材料的應(yīng)用近些年來的研究表明，MSNs 可以負(fù)載小分子化療藥物：鹽酸阿霉素[20, 21]、布芬[22]、順鉑[23]等。還可以作為基因載體，，用于負(fù)載 DNA[24]、siRNA[25]等。此外，MS還可以擔(dān)載診斷成像試劑用于疾病診斷，從而實現(xiàn)診療一體化[26-28]。在目前的研究中，大部分 MSNs 是通過十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）作為板劑，硅酸鹽為前驅(qū)體在堿性環(huán)境中縮合而合成，由此得到的介孔孔徑在 3 nm 左右[這一孔徑大小可以對小分子化療藥物進行很好的負(fù)載，但對生物大分子如蛋白質(zhì)藥的負(fù)載仍然受限。因此對 MSNs 的孔徑進行調(diào)控，獲得更大孔徑的介孔材料是 MS用于蛋白質(zhì)負(fù)載的基礎(chǔ)。1.2.2 基于大孔徑介孔二氧化硅納米材料的載藥系統(tǒng)
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2617045