【摘要】：組蛋白乙�；揎棻籅RD家族蛋白特異性識別后,相關的染色質重塑因子和轉錄因子會被募集到特定的基因轉錄位點,進而調控下游基因的表達。BRD家族蛋白的異常表達和活化與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關,例如肥胖、HIV、惡性癌癥和炎癥等。迄今為止,已有大量靶向BRD家族蛋白的小分子抑制劑用于相關疾病的治療以及進一步探索BRD家族蛋白相關的生物學功能。BPTF是一種含BRD結構域的蛋白質,通過對組蛋白賴氨酸乙�；奶禺愖R別,在調節(jié)下游相關基因的表達中起著關鍵作用。BPTF的功能障礙與許多人類疾病,特別是癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關。因此,BPTF BRD是一個治療癌癥的重要表觀遺傳學藥物靶點。然而,與BET家族抑制劑的廣泛研究不同,靶向BPTF-BRD的抑制劑很少報道。本研究將對接式虛擬篩選與生化分析相結合,基于計算機輔助藥物設計等知識對內部化合物庫進行虛擬篩選,得到一系列候選化合物。通過構建HTRF高通量篩選平臺對候選化合物進行體外活性篩選,確定了DCB29對BPTF BRD具有一定的抑制活性。接下來通過HTRF結合實驗進一步驗證該化合物的抑制活性,其半數(shù)抑制濃度IC_(50)值為13.2±1.6μmol/L。通過2D相似性搜索得到DCB29一系列衍生物并測定其抑制活性,結合分子對接結果分析出相關的構效關系。通過核磁共振和表面等離子體共振等實驗進一步驗證DCB29與BPTF BRD的結合模式。分子對接模擬顯示DCB29占據了乙酰化H4多肽底物的口袋,說明該化合物是雙底物競爭性抑制劑。總之,DCB29作為一種新型的BPTF BRD選擇性抑制劑在相關生物學研究和藥物化學結構改造中具有巨大的潛力。
【圖文】：

貴州大學碩士學位論文 靶向BPTF bromodomain 小分子調控劑的發(fā)現(xiàn)與機制研究等人已經確證，BRD2 的 BRD 結構域和組蛋白 4（H4）第 12 位乙酰化賴氨酸（H4K12ac）能夠特異性結合，其解離常數(shù) KD值為 2.9 mmol/L[18, 19]。而當該多肽的第 5 位賴氨酸也被乙�；螅℉4K5acK12ac），KD值升高，為 360 mmol/L[20]。H4 在空間上靠近的 N 端多乙�；揎楋@著增強對 BRDT 的親和力[21]。因此，該領域的研究顯然能夠通過分析 BRD 結構域與乙�；嚯牡慕Y合來更好地理解乙酰化修飾介導的一些信號傳導，進而對許多重大疾病機制研究做出貢獻。

BRD9 的非選擇性小分子抑制劑，活性為微摩爾級別[25]。后面，Natalie 等現(xiàn)了一個小分子抑制劑 I-BRD9，，這是 BRD9 真正意義上的第一個選擇性細學探針，在 BET 家族蛋白上的選擇性高達 700 倍，在另外 34 種 BRD 蛋白選擇性＞60 倍，pIC50值為 7.3[26]。2）靶向 BAZ2A/B 的 BAZ2-ICRBAZ2A 和 BAZ2B 這兩個同源蛋白均含有一個 BRD 結構域，在染色質重非編碼 RNA 調控中發(fā)揮重要作用。BAZ2A 與 ATP 酶蔗糖非發(fā)酵-2 同源SNF2h）共同形成核仁重塑復合物（NoRC）。NoRC 是模擬開關染色質重塑物（ISWI）的重要成員[27]，可調節(jié)非編碼 RNA 的表達并且可抑制著絲粒和處的異染色質建立[28]。另外，BAZ2B 的高表達與小兒 B 細胞急性淋巴細胞病（B-ALL）的預后不良有關，開發(fā) BAZ2B 抑制劑有助于該癌癥的治療研近的一篇文章報道，BAZ2A 可參與維持前列腺癌細胞的生長，研究者還建 BAZ2A 基因的表達與前列腺癌復發(fā)之間的相關性[29]。
【學位授予單位】：貴州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R91;R96

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本文編號：2616563