發(fā)布時間：2020-04-06 13:19

【摘要】：組蛋白乙�；揎棻籅RD家族蛋白特異性識別后,相關(guān)的染色質(zhì)重塑因子和轉(zhuǎn)錄因子會被募集到特定的基因轉(zhuǎn)錄位點,進而調(diào)控下游基因的表達。BRD家族蛋白的異常表達和活化與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),例如肥胖、HIV、惡性癌癥和炎癥等。迄今為止,已有大量靶向BRD家族蛋白的小分子抑制劑用于相關(guān)疾病的治療以及進一步探索BRD家族蛋白相關(guān)的生物學功能。BPTF是一種含BRD結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì),通過對組蛋白賴氨酸乙�；奶禺愖R別,在調(diào)節(jié)下游相關(guān)基因的表達中起著關(guān)鍵作用。BPTF的功能障礙與許多人類疾病,特別是癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此,BPTF BRD是一個治療癌癥的重要表觀遺傳學藥物靶點。然而,與BET家族抑制劑的廣泛研究不同,靶向BPTF-BRD的抑制劑很少報道。本研究將對接式虛擬篩選與生化分析相結(jié)合,基于計算機輔助藥物設(shè)計等知識對內(nèi)部化合物庫進行虛擬篩選,得到一系列候選化合物。通過構(gòu)建HTRF高通量篩選平臺對候選化合物進行體外活性篩選,確定了DCB29對BPTF BRD具有一定的抑制活性。接下來通過HTRF結(jié)合實驗進一步驗證該化合物的抑制活性,其半數(shù)抑制濃度IC_(50)值為13.2±1.6μmol/L。通過2D相似性搜索得到DCB29一系列衍生物并測定其抑制活性,結(jié)合分子對接結(jié)果分析出相關(guān)的構(gòu)效關(guān)系。通過核磁共振和表面等離子體共振等實驗進一步驗證DCB29與BPTF BRD的結(jié)合模式。分子對接模擬顯示DCB29占據(jù)了乙�；疕4多肽底物的口袋,說明該化合物是雙底物競爭性抑制劑�？傊�,DCB29作為一種新型的BPTF BRD選擇性抑制劑在相關(guān)生物學研究和藥物化學結(jié)構(gòu)改造中具有巨大的潛力。
【圖文】：

貴州大學碩士學位論文 靶向BPTF bromodomain 小分子調(diào)控劑的發(fā)現(xiàn)與機制研究等人已經(jīng)確證，BRD2 的 BRD 結(jié)構(gòu)域和組蛋白 4（H4）第 12 位乙�；嚢彼幔℉4K12ac）能夠特異性結(jié)合，其解離常數(shù) KD值為 2.9 mmol/L[18, 19]。而當該多肽的第 5 位賴氨酸也被乙�；螅℉4K5acK12ac），KD值升高，為 360 mmol/L[20]。H4 在空間上靠近的 N 端多乙�；揎楋@著增強對 BRDT 的親和力[21]。因此，該領(lǐng)域的研究顯然能夠通過分析 BRD 結(jié)構(gòu)域與乙酰化多肽的結(jié)合來更好地理解乙�；揎椊閷У囊恍┬盘杺鲗ВM而對許多重大疾病機制研究做出貢獻。

BRD9 的非選擇性小分子抑制劑，活性為微摩爾級別[25]。后面，Natalie 等現(xiàn)了一個小分子抑制劑 I-BRD9，，這是 BRD9 真正意義上的第一個選擇性細學探針，在 BET 家族蛋白上的選擇性高達 700 倍，在另外 34 種 BRD 蛋白選擇性＞60 倍，pIC50值為 7.3[26]。2）靶向 BAZ2A/B 的 BAZ2-ICRBAZ2A 和 BAZ2B 這兩個同源蛋白均含有一個 BRD 結(jié)構(gòu)域，在染色質(zhì)重非編碼 RNA 調(diào)控中發(fā)揮重要作用。BAZ2A 與 ATP 酶蔗糖非發(fā)酵-2 同源SNF2h）共同形成核仁重塑復合物（NoRC）。NoRC 是模擬開關(guān)染色質(zhì)重塑物（ISWI）的重要成員[27]，可調(diào)節(jié)非編碼 RNA 的表達并且可抑制著絲粒和處的異染色質(zhì)建立[28]。另外，BAZ2B 的高表達與小兒 B 細胞急性淋巴細胞�。˙-ALL）的預后不良有關(guān)，開發(fā) BAZ2B 抑制劑有助于該癌癥的治療研近的一篇文章報道，BAZ2A 可參與維持前列腺癌細胞的生長，研究者還建 BAZ2A 基因的表達與前列腺癌復發(fā)之間的相關(guān)性[29]。
【學位授予單位】：貴州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R91;R96

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