目前,癌癥是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一。數(shù)據(jù)顯示,僅2018年全球就有1800萬新增癌癥病例以及960萬癌癥死亡病例,癌癥治療現(xiàn)狀十分嚴峻。目前,臨床上針對癌癥的療法均存在各種缺陷,如毒副作用大,對轉(zhuǎn)移腫瘤療效差,極易產(chǎn)生耐藥性等。近年來活性氧(ROS)的生物學功能及其在癌癥發(fā)展中的潛在作用已經(jīng)有很多報道。ROS在癌癥中的生物學效應(yīng)具有雙面性。在低濃度下,ROS可以作為有利于腫瘤發(fā)生和異質(zhì)性的信號分子,而在高水平下則表現(xiàn)出細胞毒性,會抑制癌細胞增殖并引起細胞的凋亡、壞死和自噬等。與正常細胞相比,癌細胞顯示出更高的ROS水平,這是由于癌細胞中新陳代謝的增強和線粒體的功能障礙所導(dǎo)致的。并且癌細胞內(nèi)高水平的ROS使其更易受到進一步的ROS損傷,為殺死癌細胞提供了獨特的機會。但是,癌細胞也通過上調(diào)谷胱甘肽(GSH)激活抗氧化系統(tǒng)來適應(yīng)增加的氧化應(yīng)激。因此,我們期望通過提高腫瘤細胞的ROS和消耗腫瘤細胞內(nèi)GSH的雙重機制來增強ROS的水平,進而更加高效地殺死癌細胞。肉桂醛通過誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生ROS來提高腫瘤細胞的氧化應(yīng)激水平,從而激活細胞的凋亡通路。二烯丙基三硫可以通過硫醇—二硫化物交換反應(yīng)消耗細胞內(nèi)GSH,從而減弱癌細胞的抗氧化能力。首先,我們在細胞水平對肉桂醛、漆黃素、吉馬酮等誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生ROS的藥物進行篩選,通過比較發(fā)現(xiàn)肉桂醛與二烯丙基三硫的協(xié)同治療效果最佳,之后通過流式細胞技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)肉桂醛與二烯丙基三硫的協(xié)同治療可以大幅度提高癌細胞內(nèi)ROS水平。并且證明了肉桂醛與二烯丙基三硫聯(lián)合能夠顯著提高細胞的凋亡水平。進一步,我們利用PLGA-PEG包裹肉桂醛和二烯丙基三硫構(gòu)建雙藥共載納米藥物。該納米藥物在生理條件下穩(wěn)定且能夠緩慢釋放藥物。隨后,體外的MTT實驗表明肉桂醛和二烯丙基三硫雙藥共載納米藥物(PP-CD)具有良好的癌細胞殺傷效果,通過流式細胞技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)PP-CD同樣可以大幅度提高癌細胞內(nèi)ROS水平,并激活凋亡通路顯著提高癌細胞的凋亡水平。并且在PP-CD的表面修飾了靶向肽RGD后可進一步提高腫瘤細胞對納米藥物的攝取以及納米藥物的細胞毒性。最后,在動物的皮下腫瘤模型治療過程中,肉桂醛單藥納米藥物(PP-C),二烯丙基三硫單藥納米藥物(PP-D)和PP-CD雙藥納米藥物相比,PP-CD雙藥納米藥物的腫瘤抑制效果最佳,并且具有良好的生物相容性。而表面修飾RGD的靶向納米藥物PPR-CD的腫瘤抑制效果會進一步提升。因此肉桂醛和二烯丙基三硫聯(lián)合治療可以通過提高ROS和消耗GSH兩個途徑,有效地增強腫瘤細胞內(nèi)的ROS水平,從而利用雙重機制協(xié)同殺死癌細胞并有效抑制腫瘤生長。綜上所述,本論文設(shè)計了一種新的納米治療藥物,通過提高ROS和消耗GSH兩個途徑,大幅度提高了癌細胞的ROS水平,從而利用雙重機制協(xié)同殺死癌細胞并有效抑制腫瘤生長,為腫瘤治療中存在的問題提供了新的解決思路。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R965

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本文編號：2613540