【摘要】：研究表明,S6K1已成為治療肥胖癥、??型糖尿病以及腫瘤等疾病的重要靶標(biāo)之一。本論文以Kablaoui研究所發(fā)展的S6K1抑制劑為先導(dǎo)化合物,通過分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算方法設(shè)計(jì)出了三種含氟S6K1抑制劑(D1-D3),并進(jìn)行了合成。最后,經(jīng)生物活性測試,D1-D3均表現(xiàn)出較好的S6K1抑制活性,此次計(jì)算研究結(jié)果對(duì)新型S6K1抑制劑的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義。通過將化合物Comp.1-5分別與S6K1的對(duì)接發(fā)現(xiàn),配體周圍的關(guān)鍵殘基主要為鉸鏈區(qū)的Leu97、Ala121、Met225、Leu175和Glu173,疏水口袋區(qū)的Val105和Leu172,以及溶劑暴露區(qū)的Glu222,其中這些殘基與抑制劑形成的氫鍵作用和疏水作用是Comp.1-5具有抑制活性的關(guān)鍵因素。接著對(duì)抑制劑Comp.5進(jìn)行的MM/GBSA結(jié)合自由能(ΔG_(bind))研究表明范德華作用能(ΔG_(VDW))對(duì)ΔG_(bind)的貢獻(xiàn)最大(-54.6050 kcal·mol~(-1));通過自由能分解證明了對(duì)抑制劑活性具有重要影響的殘基為Leu97、Val105、Ala121、Leu172、Glu173、Leu175、Glu222和Met225,這些結(jié)論和分子對(duì)接結(jié)果相一致。通過縮合反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)等操作對(duì)D1-D3進(jìn)行了合成,隨后又進(jìn)行了生物活性測試,測試數(shù)據(jù)展示D1抑制S6K1的IC_(50)值為56.7nmol?L~(-1),D2抑制S6K1的IC_(50)值為15.9nmol?L~(-1),D3抑制S6K1的IC_(50)值為179nmol?L~(-1),表現(xiàn)出了較好的抑制活性。由于D1-D3都具有手性中心,我們對(duì)D1-D3進(jìn)行了手性拆分探究,通過成鹽、酸解與重結(jié)晶等操作實(shí)現(xiàn)了一種光學(xué)純6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-羧酸的克級(jí)制備,該方法具有原料廉價(jià)易得,成鹽條件溫和,合成工藝簡單,成本低等優(yōu)點(diǎn)。
【圖文】：

第一章 緒論1.1 S6K1 及其抑制劑簡介1.1.1 S6K1 的簡介絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的 AGC 家族包括 50 多個(gè)不同的成員，包括 PKC 亞型((protein kinase C)，PKB(protein kinase B，又稱 Akt)，SGK(serum and glucocorticoid inducedprotein kinase)，p90RSK(p90 ribosomal S6 kinase)和 S6K (p70 S6 kinase)，它們參與了多種重要的細(xì)胞功能，由各種信號(hào)通路調(diào)控[1]。目前在人體中 p70 S6 激酶有兩個(gè)亞型，分別是 S6K1 和 S6K2，它們的基因序列達(dá)到了 83%的同一性[2]。目前 S6K2 的生物功能研究暫時(shí)還不夠深入，其中 S6K1 是 mTOR (mammalian target of rapamycin)下游的一個(gè)重要效應(yīng)器，主要分布于細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中，介導(dǎo)葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡、mRNA 加工、細(xì)胞生長及存活細(xì)胞、蛋白合成等過程[3-10]，在決定細(xì)胞、組織及器官大小中發(fā)揮重要作用（如圖 1.1)。

第 2 頁 上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 碩士學(xué)位論文末端結(jié)構(gòu)區(qū)域（藍(lán)色），ii) AGC-激酶-保守催化區(qū)域（黃色），iii) 連接區(qū)域（綠色），iv) 假底物自磷酸化區(qū)域（紅色），，v) 羧基(C)-末端結(jié)構(gòu)區(qū)域（紫色）[11]。這些模域之間通過有序多位點(diǎn)磷酸化的協(xié)調(diào)是 p70S6K 調(diào)控的基礎(chǔ)。這些磷酸位點(diǎn)包括：位于催化領(lǐng)域的 Thr229[12]，位于連接領(lǐng)域的 Ser371、Thr 389 和 Ser404[12,13]，以及自磷酸區(qū)域的Ser 411、Ser 418、Thr 421、Ser424[12,14]；同時(shí)通過使用異位表達(dá)激酶參與 p70S6K 調(diào)控的研究，提出了 p70S6K 上的其他 5 個(gè)磷酸化位點(diǎn)[15]。在過去的 20 年里，通過結(jié)構(gòu)-功能研究，通過特定區(qū)域和磷酸化位點(diǎn)之間的復(fù)雜交互作用，通過多位點(diǎn)磷酸化，建立了 p70S6K 的逐步激活模型，p70S6K 構(gòu)象的改變使得 Thr389 和 Thr229 殘基后續(xù)發(fā)生磷酸化，并導(dǎo)致 p70S6K 的完全激活[15-18]。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：2611765