【摘要】：目的:近年來,國際多中心臨床試驗已經(jīng)成為全球藥物研發(fā)中廣泛使用的試驗設計方法。國際多中心臨床試驗有兩個主要目的:一是評價試驗藥物的總體療效;二是將總體結果推及到MRCT內的區(qū)域。由于區(qū)域間的差異給總體結果的解釋及將結果推及到其他區(qū)域帶來了困難,而FDA、EMA等國際機構尚未給出明確的評價各區(qū)域結果與總體結果間一致性的方法。近年來眾多學者對一致性評價方法進行了廣泛地探索,但是這些一致性評價方法大都針對優(yōu)效性試驗,而未考慮非劣效MRCT中結果的一致性評價,且傳統(tǒng)的一致性評價方法忽略了目標參數(shù)的不確定性。因此本文的目的,一是探討非劣效國際多中心臨床試驗中的一致性評價方法,為設計非劣效國際多中心臨床試驗提供參考;二是從貝葉斯統(tǒng)計的角度提出一致性評價方法,評價優(yōu)效性國際多中心臨床試驗中目標區(qū)域結果和總體結果間的一致性。方法:首先,參考優(yōu)效性試驗中常見的一致性評價方法,提出了4種用于非劣效國際多中心臨床試驗的一致性評價方法;并采用蒙特卡羅模擬非劣效臨床數(shù)據(jù),對連續(xù)性結局變量和二分類結局變量分別設置了四種模擬情景,在各模擬情景中,比較不同參數(shù)變化對一致性概率的影響。其次,在貝葉斯方法中應用加權Z檢驗評價目標區(qū)域結果與總體結果間的一致性。使用折扣因子調整權重計算方法,使權重具有更加實際的意義;提出使用模擬來擬合折扣因子先驗分布的方法;采用貝葉斯一致性指數(shù)評價目標區(qū)域結果與總體結果間的一致性。在貝葉斯方法中,也使用蒙特卡羅方法模擬優(yōu)效性臨床數(shù)據(jù),對連續(xù)性結局變量設置四種模擬情景,比較各模擬情景中各參數(shù)變化對檢驗效能或錯判率的影響。比較本文提出的貝葉斯方法與混合先驗模型評價一致性時的表現(xiàn)。結果:(1)四種非劣效試驗一致性評價方法的表現(xiàn):應用方法一進行一致性評價,檢驗水準、目標區(qū)域受試者比例、設定的處理效應增大,會使一致性概率增大。應用方法二和方法三進行一致性評價,目標區(qū)域受試者比例、設定的處理效應增大、界值減小,會使一致性概率增大。方法二與方法三構建公式相似,各參數(shù)取值相同時,應用兩種方法得到的一致性概率相差較小,目標區(qū)域設定的處理效應小于0時,應用方法二得到的一致性概率稍微大于應用方法三得到的一致性概率,而當目標區(qū)域設定的處理效應大于0時,方法二得到的一致性概率稍微小于應用方法三得到的一致性概率。應用方法四進行一致性評價,目標區(qū)域受試者比例較小時,一致性概率隨著目標區(qū)域處理效應的增大而增加;目標區(qū)域受試者比例較大時,一致性概率隨著目標區(qū)域處理效應的增大呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢;隨著中心數(shù)增加,一致性概率減小。(2)應用貝葉斯方法評價目標區(qū)域療效與MRCT總療效時,借用非目標區(qū)域信息能夠顯著提高檢驗效能。折扣因子的先驗設定為無信息先驗時,加權Z檢驗平均借用50%非目標區(qū)域信息;而折扣因子先驗設定為擬合先驗時,加權Z檢驗根據(jù)目標區(qū)域和非目標區(qū)域間數(shù)據(jù)一致性程度自適應地借用非目標區(qū)域信息:目標區(qū)域處理效應與非目標區(qū)域處理效應差異較大時,折扣因子后驗分布均值接近于0,非目標區(qū)域Z統(tǒng)計量權重較小;兩區(qū)域處理效應差值較小時,折扣因子后驗分布均值接近于1,非目標區(qū)域Z統(tǒng)計量權重較大。使用擬合先驗分布且選擇合適的界值時,貝葉斯方法能夠將錯判率控制在5%以下。與混合先驗模型進行比較發(fā)現(xiàn),本文貝葉斯方法能夠得到與混合先驗模型相同的結果。結論:在非劣效試驗設計階段,四種方法均可提供有用的參考,四種方法有各自的優(yōu)缺點,可依據(jù)具體情況選擇合適的方法。應用方法一時,在當?shù)貐^(qū)域監(jiān)管機構的允許范圍內,推薦使用較大的檢驗水準以獲得較高的檢驗效能。方法二中,將MRCT處理效應假定為0,但實際情況下,總處理效應往往未知,故可用MRCT處理效應估計值代替,即方法三。方法三操作性強,且模擬試驗顯示,一致性概率相同時,方法三比方法二需要的樣本量略少,評價標準越嚴格,這種趨勢越為明顯。應用方法四時,應盡量減小各區(qū)域間樣本量比例的差異以提高檢驗效能。應用貝葉斯方法評價目標區(qū)域療效與MRCT總療效一致性時,由于擬合先驗可根據(jù)目標區(qū)域和非目標區(qū)域間數(shù)據(jù)一致性程度自適應地借用非目標區(qū)域信息,模擬試驗顯示,目標區(qū)域療效與總療效差異較小時,本文提出的貝葉斯方法能夠借用較大比例非目標區(qū)域信息,提高檢驗效能;目標區(qū)域療效與總療效差異較大時,本文提出的貝葉斯方法借用較小比例非目標區(qū)域信息,亦能夠控制錯判率。故推薦使用擬合先驗作為折扣因子的先驗分布進行分析。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R969.4

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本文編號：2611106