【摘要】：促結(jié)締組織增生型腫瘤,惡性程度高,愈后易復(fù)發(fā)。該類腫瘤化療的主要挑戰(zhàn)為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞屏障,阻止藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞的分子作用位點(diǎn)。藥物遞釋系統(tǒng)可具備腫瘤靶向遞送功能,克服藥物分布屏障,實(shí)現(xiàn)腫瘤靶點(diǎn)精準(zhǔn)遞送的目標(biāo)。可降解海洋生物材料在藥物遞釋系統(tǒng)(Drug delivery system,DDS)研究中占有重要地位。傳統(tǒng)的海洋生物材料功能相對單一,為滿足DDS的載藥、靶向等功能,需要進(jìn)行載體結(jié)構(gòu)修飾,實(shí)現(xiàn)靶向遞送藥物的治療目標(biāo)。殼聚糖來源于藻類細(xì)胞,蝦、蟹外殼等,具有較好的生物可降解性和生物相容性。本研究通過殼聚糖嫁接硬脂酸,制備得到殼聚糖-硬脂酸嫁接物(Chitosan oligosaccharide-g-stearic acid,CSOSA),可包封難溶性藥物。選擇血管緊張素II受體I(Angiotensin II type I receptor,ATiR)配體替米沙坦(Telmisartan,Tel),以阿霉素(Doxorubicin,DOX)為模型藥物,構(gòu)建Tel修飾的CSOSA藥物遞釋系統(tǒng)(Tel-CSOSA/DOX),對高表達(dá)ATiR的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和MCF-7乳腺癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)雙靶向作用。以荷MCF-7乳腺癌裸鼠為動物模型,分別靜脈注射Tel-CSOSA/DOX和CSOSA/DOX,腫瘤組織的藥物分布面積分別為35.8%和0.6%。受致密的腫瘤基質(zhì)結(jié)構(gòu)影響,兩種藥物遞釋系統(tǒng)首次給藥跨過腫瘤血管后,滲透能力均較差,藥物分布呈異質(zhì)性。靜脈注射多次給藥,Tel-CSOSA/DOX組,腫瘤組織的藥物分布面積提高至61.8%。Tel修飾靶向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞,Tel-CSOSA/DOX通過釋放DOX,促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞凋亡,明顯減少透明質(zhì)酸和膠原纖維等腫瘤基質(zhì)分泌,瘤內(nèi)藥物分布的深度和均一性得到顯著改善。CSOSA/DOX對照組,腫瘤組織病理結(jié)構(gòu)及瘤內(nèi)藥物分布,給藥前后無顯著差異。Tel-CSOSA/DOX、CSOSA/DOX和DOX組的腫瘤組織Ki67陽性百分率,分別為陰性對照組的10.5%、57.6%和61.6%,顯示Tel修飾,可顯著增強(qiáng)藥物遞釋系統(tǒng)的體內(nèi)抗腫瘤作用。利用替米沙坦下調(diào)平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá),逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表型的特有藥理作用,設(shè)計(jì)新的消除腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞屏障的藥物遞釋系統(tǒng)。本研究選擇CSOSA為載體,分別包封替米沙坦(Telmisartan,Tel)和抗腫瘤藥物阿霉素(Doxorubicin,DOX),制備得到載藥納米粒CSOSA/Tel和CSOSA/DOX。序貫遞送至腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞,提高腫瘤治療療效。以MCF-7乳腺癌腫瘤裸鼠為動物模型,瘤內(nèi)藥物滲透研究結(jié)果顯示,與陰性對照組相比,靜脈注射CSOSA/Tel后,瘤內(nèi)藥物含量增加了 1.93倍,腫瘤組織的藥物分布面積提高了 11.9倍,顯示CSOSA/Tel可顯著改善藥物的瘤內(nèi)分布深度和均一性。CSOSA/Tel和游離Tel對照組,腫瘤組織α-SMA含量分別降低了56.1%和22.1%,腫瘤基質(zhì)成分如膠原纖維含量顯著下調(diào),透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)被破壞,導(dǎo)致實(shí)體瘤壓力分別降低56.5%和21.2%。轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factorβ,TGF-β)含量分別降低85.2%和20.1%,顯示CSOSA/Tel組,腫瘤組織藥物滲透的屏障,隨腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表型的逆轉(zhuǎn)被顯著消除,促腫瘤細(xì)胞增殖的活性細(xì)胞因子也隨之被抑制。細(xì)胞毒性結(jié)果顯示,CSOSA/Tel和CSOSA/DOX摩爾比分別為4:1,2:1和1:1時,均具有協(xié)同抑制MCF-7乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖作用。Annexin V/PI研究結(jié)果顯示,CSOSA/Tel、CSOSA/DOX以及CSOSA/Tel與CSOSA/DOX聯(lián)合制劑(Tel:DOX=2:1,mol/mol),分別與MCF-7共孵育,腫瘤細(xì)胞凋亡率分別為28.5%,50.8%和81.3%,顯示CSOSA/Tel與CSOSA/DOX聯(lián)合制劑具有更好的腫瘤細(xì)胞毒性。選擇DOX總劑量為3 mg/kg,連續(xù)3次給藥,荷MCF-7乳腺癌腫瘤動物模型的DOX、CSOSA/DOX抑瘤率分別為28.9%和34.8%。CSOSA/Tel靜脈注射3次,消除腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞屏障后,繼續(xù)給予CSOSA/DOX序貫治療,抑瘤率為69.5%。靜脈注射CSOSA/Tel,采用Tel:DOX摩爾比2:1劑量,連續(xù)靜脈注射CSOSA/Tel與CSOSA/DOX制劑序貫治療,抑瘤率增加至78.5%,揭示本研究基于消除腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞屏障,聯(lián)合序貫治療設(shè)計(jì),對促結(jié)締組織增生型腫瘤治療,具有重要參考價(jià)值。
【圖文】：

邐第二章替米沙坦修飾的藥物遞釋系統(tǒng)主動靶向及細(xì)胞毒性評價(jià)逡逑入功能性基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)糖脂藥物遞釋系統(tǒng)的有效藥物包封、主動靶向等功能。兩步法逡逑合成替米沙坦修飾的糖脂嫁接物，合成路線見圖１．１。碳二亞胺作為殼聚糖氨基和逡逑硬脂酸羧基發(fā)生縮合反應(yīng)的偶合劑，，在親水的多糖分子主鏈上引入疏水的脂肪鏈，逡逑合成得到殼聚糖－硬脂酸嫁接物（ＣＳＯＳＡ）。利用替米沙坦的活性羧基，以ＮＨＳ和逡逑ＥＤＣ為偶合劑，與ＣＳＯＳＡ糖鏈活性氨基通過酰胺反應(yīng)，制備得到Ｔｅｌ修飾的糖脂逡逑嫁接物（Ｔｅｌ－ＣＳＯＳＡ）。逡逑／０Ｈ邐１邐＾邐Ｈ0ＣＨ＇0Ｈ逡逑Ｌ邐ＮＨ：」ｎ邐Ｈｊ邐肉逡逑ＣＳＯ邐ｇ邋ｎ邋Ｓｔｅａｒｉｃ邋Ａｃｉｄ逡逑Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ邐ＣＳＯＳＡ逡逑ｄ＊逡逑0Ｈ0＾＾逡逑ＨＮ－＜逡逑Ｔｅｌ－ＣＳＯＳＡ逡逑圖１．１替米沙

邐第二章替米沙坦修飾的藥物遞釋系統(tǒng)主動靶向及細(xì)胞毒性評價(jià)逡逑入功能性基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)糖脂藥物遞釋系統(tǒng)的有效藥物包封、主動靶向等功能。兩步法逡逑合成替米沙坦修飾的糖脂嫁接物，合成路線見圖１．１。碳二亞胺作為殼聚糖氨基和逡逑硬脂酸羧基發(fā)生縮合反應(yīng)的偶合劑，在親水的多糖分子主鏈上引入疏水的脂肪鏈，逡逑合成得到殼聚糖－硬脂酸嫁接物（ＣＳＯＳＡ）。利用替米沙坦的活性羧基，以ＮＨＳ和逡逑ＥＤＣ為偶合劑，與ＣＳＯＳＡ糖鏈活性氨基通過酰胺反應(yīng)，制備得到Ｔｅｌ修飾的糖脂逡逑嫁接物（Ｔｅｌ－ＣＳＯＳＡ）。逡逑／０Ｈ邐１邐＾邐Ｈ0ＣＨ＇0Ｈ逡逑Ｌ邐ＮＨ：」ｎ邐Ｈｊ邐肉逡逑ＣＳＯ邐ｇ邋ｎ邋Ｓｔｅａｒｉｃ邋Ａｃｉｄ逡逑Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ邐ＣＳＯＳＡ逡逑ｄ＊逡逑0Ｈ0＾＾逡逑ＨＮ－＜逡逑Ｔｅｌ－ＣＳＯＳＡ逡逑圖１．１替米沙
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943

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本文編號：2610559