【摘要】：在人們一直面臨藥物短缺的難題的情況下,耐藥性現(xiàn)象的爆發(fā)更加劇了藥物短缺情況。然而,新藥研發(fā)始終面臨研發(fā)成本高昂的問題。藥物重定位,即發(fā)現(xiàn)已上市藥物新的治療活性,這一低成本藥物發(fā)現(xiàn)方法逐漸興起。由于藥物已經(jīng)進入臨床階段,藥物安全問題已解決,這意味著藥物重定位方法耗時短,成本低。然而,目前藥物重定位中還存在諸多挑戰(zhàn),其中,如何通過基因構(gòu)建藥物疾病關(guān)系是藥物重定位領(lǐng)域的重要研究方向之一。本文在此基礎(chǔ)上,引入基因通路信息,通過構(gòu)建藥物-基因-基因通路-疾病關(guān)系,達到藥物疾病關(guān)系構(gòu)建的目的,從而完成藥物重定位。這一研究過程中需要海量的生物實體關(guān)系數(shù)據(jù),這類數(shù)據(jù)絕大多數(shù)以文本的形式儲存。海量的文本通過人工閱讀來抽提其中的生物實體關(guān)系高成本低效率。因此,使用文本挖掘方法通過計算機輔助文本中的知識抽提成為解決這一問題的重要途經(jīng)。文章具體實施路線:首先,以19種典型藥物重定位藥物的藥物名為關(guān)鍵詞在PubMed中檢索相關(guān)文獻共獲得303,443摘要文本,通過文本挖掘方法從文本中挖掘出含有互作關(guān)系的基因作為藥物相關(guān)基因集;然后,將藥物基因集富集到基因通路上得到有序的藥物基因通路列表;接著,根據(jù)基因通路和疾病的直接關(guān)聯(lián)信息將藥物關(guān)聯(lián)到疾病上,從而完成構(gòu)建藥物疾病關(guān)系的目標。在這一過程中的主要工作重點:1,比較了4種文本挖掘方法在本文藥物發(fā)現(xiàn)策略上的應(yīng)用效果。這4種方法分別是基于PubTator摘要共顯,基于PubTator句子共顯,基于PubTator句子依存樹關(guān)系共顯和Turku Event Extraction System 2.1(TEES)。挖掘方法的評價共兩方面:一方面為文本挖掘得到的基因集在獲得藥物已知基因集上的準確率。4種文本挖掘方法的基因集依次計算與空白對照組基因集(KEGG數(shù)據(jù)庫中人類通路中全部的基因集)在發(fā)現(xiàn)藥物已知靶標基因集準確率上的比值,比較結(jié)果依次為:12.322,14.062,32.547和101.193,比值越大準確度越高效果越好,因此TEES方法最佳。另一個方面為比較基因通路富集結(jié)果得到的通路列表中藥物已知通路的排名情況。已知藥物基因通路在富集結(jié)果中排列越前,則該方法越好,結(jié)果表明TEES方法最佳。2,以藥物雷帕霉素為例,進行案例分析。通過TEES方法得到雷帕霉素的活躍基因集,然后采用9種通路富集方法對活躍基因集進行基因通路富集分析,得到對應(yīng)的有序基因通路列表。和CTD數(shù)據(jù)庫提供的已知藥物通路列表比較相似性,得到對應(yīng)F值,我們設(shè)計的IPF_box方法和P值效果這三種富集方法較好。綜合這三種富集結(jié)果,排名前五疾病通路乳腺癌等均由文獻驗證為雷帕霉素適應(yīng)癥。此外,我們以乳腺癌-雷帕霉素關(guān)系為案例,驗證了文本挖掘具有藥物疾病預(yù)測的功能。3,開發(fā)文本網(wǎng)絡(luò)可視化工具用于本文策略得到的藥物-疾病關(guān)系驗證。從疾病出發(fā)通過Literature Network文本網(wǎng)絡(luò)可視化工具構(gòu)建疾病基因網(wǎng)絡(luò),觀察藥物相關(guān)基因在疾病基因網(wǎng)絡(luò)中的情況,推理可能的藥物疾病作用機制,以達到驗證藥物-疾病關(guān)系的目的。
【圖文】：

文本挖掘用于藥物活躍基因篩選及雷帕霉素案例分析理研究不是單一的基因和單一疾病關(guān)系的構(gòu)建，而是基因-通路-疾病關(guān)系的構(gòu)建。因此，在藥物發(fā)現(xiàn)過程中還需要基因通路信息。KEGG 是一個為代謝、遺傳信息、加工環(huán)境、信息加工、細胞過程、生物系統(tǒng)、人類疾病和藥物開發(fā)提供分子相互作用、反應(yīng)和關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫。KEGG 通路數(shù)據(jù)庫有以下數(shù)據(jù)：331 個人類通路信息，38,680 個人類基因信息，其中出現(xiàn)在 KEGG 定義的人類基因通路的基因數(shù)為7,467，基因通路和基因關(guān)系信息共 30,619 條。同時 331 個通路中，僅 301 個通路包含基因互作關(guān)系。本文的通路標準為 301 個基因通路。

應(yīng)用程序所針對的問題，，是合適的軟件平臺。String 應(yīng)用程序是知名的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建程序，然而在這次問題中，String 應(yīng)用程序構(gòu)建的蛋白互作信息來源多樣包括文本信息，然而 string 提供的文本信息缺乏支持關(guān)系構(gòu)建的文本展示功能，由于現(xiàn)階段文本挖掘技術(shù)的誤判性依舊明顯，提供文本展示以供用戶驗證依舊十分必要。故新應(yīng)用程序的構(gòu)建是必要的。在此情況下，已有名為 AgilentLiteratureSearch 的應(yīng)用程序，Cytoscape 平臺中擁有 4,313 次下載，在其 App Store343 個程序中下載排名第 8。說明了該應(yīng)用程序的需求是明顯存在的。然而這個應(yīng)用程序明顯的缺陷在于限制參考文章總數(shù)在 1000 篇，對于海量的文獻來說，僅胰腺癌一例即在中檢索出98244 篇文獻，1000 的上限過于小，由此構(gòu)成的基因互作網(wǎng)絡(luò)意義有限。然而于此同時應(yīng)用程序非開源程序版權(quán)歸公司所有且不對外開放，同時目前該公司無人維護此程序。開發(fā)一個新的應(yīng)用程序是必要的。由此展開了 Literature network 應(yīng)用程序的開發(fā)。
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R91

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