【摘要】：癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年升高,極大地威脅著人類健康,因此抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展一直是人們關(guān)注的熱點。其中,以金屬為中心的鉑類抗腫瘤藥物在臨床上得到廣泛的應(yīng)用,但卻伴隨著一系列嚴(yán)重的副作用,如選擇性差,耐藥性強(qiáng)和腎毒性等。即便如此,鉑類抗腫瘤藥物在臨床上的成功應(yīng)用依然激發(fā)了人們對具有更理想靶向能力和新型作用機(jī)制金屬類藥物的研究。在此過程中,銥(Ⅲ)配合物的穩(wěn)定性和廣泛的生物學(xué)性質(zhì)在抗腫瘤藥物方面顯示出較大的潛力。在此,我們合成并表征了一系列咪唑和苯并咪唑修飾的半三明治銥(Ⅲ)N-雜環(huán)卡賓(NHC)抗腫瘤配合物,其通式可以表示為[(η~5-Cp*)Ir(C^C)Cl]和[(η~5-Cp~x)Ir(C^N)Cl]Cl(Cp~x:五甲基環(huán)戊二烯基(Cp*)或聯(lián)苯衍生物(Cp~(xbiph));C^C:四種在不同位置含苯環(huán)的螯合配體;C^N:七種不同的咪唑和苯并咪唑修飾的NHC螯合配體)。通過核磁共振氫譜(~1H NMR)、電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)和元素分析等方法對螯合配體和配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。MTT法檢測半三明治銥配合物對A549細(xì)胞的毒性。用紫外-可見光譜(UV-Vis)和~1H NMR研究半三明治銥配合物的水解和催化活性,用熒光和紫外-可見光譜研究銥配合物與牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。流式細(xì)胞儀檢測半三明治銥配合物對A549細(xì)胞的周期、凋亡、活性氧(ROS)水平和線粒體膜電位(MMP)的影響。由于配合物固有的發(fā)光特性,激光共聚焦顯微鏡可以顯示配合物進(jìn)入細(xì)胞的依賴機(jī)制和有效靶點。半三明治銥NHC抗腫瘤配合物與A549細(xì)胞作用24 h后,除1A-3A和1B外,配合物的抗腫瘤活性均優(yōu)于順鉑。配合物在水性溶液中具有良好的穩(wěn)定性,與BSA以靜態(tài)猝滅的方式相互作用。其中配合物2、3、4B和7B催化NADH向NAD~+的轉(zhuǎn)化,最大轉(zhuǎn)化數(shù)(TONs)為15.2,可以引起細(xì)胞內(nèi)ROS水平的升高。銥配合物使A549細(xì)胞停滯在亞G_1期和S期,顯著降低線粒體膜電位,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。共聚焦顯微鏡觀察配合物(3,4B和7B)主要定位于細(xì)胞的溶酶體,測試后的皮爾森共定位系數(shù)分別為0.82,0.72和0.71。作用機(jī)制研究表明配合物通過能量依賴的細(xì)胞攝取機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞。
【圖文】：

初步研究主要集中在與 Pt類配合物因其量子產(chǎn)率高，發(fā)光成像和生物傳感劑。因此，銥在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛研究胞質(zhì)的機(jī)制發(fā)揮其毒性[24]。越來配體，配體的化學(xué)性質(zhì)，大小合物的細(xì)胞毒性。有報道研究]+（ppy = 1-苯基吡啶）幾乎沒有癌配合物結(jié)構(gòu)的半三明治金屬人們的關(guān)注[26]。烯基銥（III）配合物戊二烯基銥（III）配合物，，通苯基的五甲基環(huán)戊二烯基的衍生取代集團(tuán)；0/n+：配合物帶電 1.1 所示。

第 1 章 緒論烴的疏水性可以增強(qiáng)配合物的細(xì)胞攝取。Cpx配合物了配合物的穩(wěn)定性，并有助于調(diào)整金屬銥中心的電子供一個不穩(wěn)定的位點與目標(biāo)位點進(jìn)行取代反應(yīng)。賓配體的銥（III）配合物NHC）是很好的電子供體，通常用于工業(yè)催化[28, 29合高效藥物設(shè)計和快速優(yōu)化的前提條件從而成為人實驗中可以通過實驗手段獲得，它的取代基可以被改化學(xué)性質(zhì)和在生物介質(zhì)中的反應(yīng)活性易于調(diào)節(jié)并且如圖 1.2 所示。
【學(xué)位授予單位】：曲阜師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：O641.4;R914;R96;TQ460.1

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本文編號：2608452