【摘要】：多藥耐藥性(MDR)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是最重要的耐藥泵。Nor M是MDR家族的成員之一,被認(rèn)為在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物的多藥耐藥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Nor M_NG的完整結(jié)構(gòu)同樣由12個(gè)跨膜螺旋組成,與Nor M_VC非常相似。N結(jié)構(gòu)域(TM1-6)和C結(jié)構(gòu)域(TM7-12)通過中間環(huán)區(qū)(Loop)連接并形成疏水中心腔。在最近測定的底物結(jié)合的Nor M_NG結(jié)構(gòu)中,底物結(jié)合位點(diǎn)被三種不同的底物(P4P,RHQ,ETT)占據(jù)。底物與Nor M_NG的殘基之間形成復(fù)雜的近距離相互作用。另外,與范德華相互作用相比,Nor M_NG形成了更多的離子和氫鍵作用。這種不尋常的變化意味著Nor M_NG的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能與其他已知的眾多多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有很大不同,并使對(duì)其研究的深入研究更有意義。我們進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬,來研究離子結(jié)合的動(dòng)力學(xué)過程以及兩個(gè)長環(huán)在底物釋放過程中的行為。在我們的工作中,九個(gè)相互獨(dú)立的全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬在脂質(zhì)雙分子層中進(jìn)行,分別研究了結(jié)合/未結(jié)合Na+的Nor M_NG在不同溶劑化Na Cl/KCl中,以及結(jié)合/未結(jié)合(Apo)底物分子的Nor M_NG。此外,還使用加速分子動(dòng)力學(xué)模擬(a MD)來研究Nor M_NG在溶劑化KCl中增強(qiáng)的構(gòu)象變化。我們的研究結(jié)果揭示了不同溶劑中離子與Nor M_NG結(jié)合的動(dòng)力學(xué)過程,并有助于闡明Nor M_NG排出藥物過程的動(dòng)力學(xué)和分子機(jī)制。我們的結(jié)果顯示,關(guān)鍵殘基(D41、E261和D377)和TMs重排被證實(shí)是離子沿結(jié)合通道到達(dá)結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵。進(jìn)一步提出了離子的結(jié)合機(jī)制,D41是離子進(jìn)入通道的第一站,離子轉(zhuǎn)移到第二站E261,并最終到達(dá)E261和D377周圍的陽離子結(jié)合位點(diǎn)。TM1,TM7和TM2的重排,有助于離子的傳遞以及Nor M_NG的構(gòu)象改變,使之轉(zhuǎn)變?yōu)殚]合狀態(tài)。此外,結(jié)合底物的Nor M_NG模擬顯示兩個(gè)長的Loop3-4和Loop9-10可以控制藥物的釋放過程。如果這兩個(gè)Loop沒有打開,底物就不能被泵入細(xì)胞外空間。bla NDM-1是一種新近發(fā)現(xiàn)的基因,可以在不同的細(xì)菌群體間轉(zhuǎn)移,并通過編碼的NDM-1酶(一種廣泛水解抗生素的MBLs)引起嚴(yán)重的藥物耐藥性。因此,NDM-1被認(rèn)為是治療這些耐藥性感染的有效靶標(biāo)。NDM-1酶的晶體結(jié)構(gòu)顯示出其特征性的MBLs結(jié)構(gòu),其活性中心具有兩個(gè)催化鋅離子。雖然NDM-1與其他已報(bào)道的MBLs具有結(jié)構(gòu)和功能相似性,但其特殊的一級(jí)序列、異常大的空腔和更為靈活的Loop特征將NDM-1與其他報(bào)道的MBLs區(qū)分開來,并且可能有助于NDM-1廣泛的抗生素底物選擇性。我們對(duì)近2000種已批準(zhǔn)的藥物分子進(jìn)行了篩選,篩選結(jié)果有待生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。通過對(duì)不同金屬蛋白的MD模型進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)Ca DA模型模擬鋅離子和其配位原子形成四面體構(gòu)型,其綜合表現(xiàn)最好,建議利用Ca DA模型完善現(xiàn)有的虛擬篩選模型。
【圖文】：

華東師范大學(xué)博（碩）士學(xué)位論文了解 MATE 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何工作，必須先測定其分子結(jié)構(gòu)。 2010 年，Xiao 道了第一個(gè) MATE 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，來自霍亂弧菌(Vibrio cholera)的 NorM 蛋白(NorM_VC)，X 射線結(jié)構(gòu)分辨率為 3.65 10, 25。該晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)細(xì)胞外的、無底物的 NorM_VC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，，含有 12 個(gè)跨膜螺旋(transmembraelix,TM)。從細(xì)胞膜上看，NorM_VC 的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)一個(gè)“V”形，“V”形的每由 6 個(gè) TM 組成，將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分成 2 個(gè)類似折疊的結(jié)構(gòu)域：N 結(jié)構(gòu)域（TMM6）和 C 結(jié)構(gòu)域（TM7-TM12）（圖 1.1.16）。

2：最終MD模擬結(jié)構(gòu)中NorM_VC的E255/D371分別結(jié)合一個(gè)Na+
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R91

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3 李W

本文編號(hào)：2607530