【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是當今臨床常見的一種疾病,PD發(fā)病機制尚不完全清楚。近年來,許多研究結果表明,α-突觸核蛋白(α-Syn)的聚集和纖維化在PD的發(fā)展中起關鍵作用。所以,在對PD形成機制的研究中,α-Syn的聚集及纖維化機制是目前研究熱點之一。人們發(fā)現(xiàn),抑制α-Syn聚集及纖維化的有效的方法是在其聚集的初始階段,找到合適的分子配體,穩(wěn)定α-Syn的單體形式并保持其活性。1.針對α-Syn的聚集過程,設計并合成了兩個系列具有不同骨架和各種雜原子的片狀共軛化合物作為單體α-Syn的配體分子。它們分別是苯并惡唑類和苯并咪唑類,都是通過共軛雙鍵將苯并雜環(huán)和吡啶環(huán)連接,整個分子具有良好的π電子離域和氫鍵形成能力。結構通式如下:(?)2.共合成23個新型苯并惡唑類和苯并咪唑類共軛衍生物。以氯乙腈和乙醇為原料合成中間體化合物Int 1;以吡啶甲醛為原料通過羥醛縮合反應合成中間體化合物Int 2和Int 3;以1,3-二甲基尿嘧啶為原料合成中間體化合物Int 4;以取代苯胺和Int 1為原料合成苯并環(huán)。最后通過Witting反應合成目標分子�；衔锞汵MR,HRMS表征。3.化合物的抗α-Syn聚集活性評價對所合成的化合物均測試了其體外抗α-Syn聚集活性,結果顯示,化合物對α-Syn聚集抑制率的范圍是從37.7%到76.0%。其中化合物3a,3b,3d,3j和3o顯示出超過70%的抑制率�；衔�3o的IC_(50)低至1.09μM,顯示了該化合物很好的活性。4.通過分子對接計算,選定化合物3o與單體α-Syn的NAC結構域內的中心肽段(NACore),用AutoDock 4.2軟件計算其最優(yōu)結合方式。結果顯示,二者傾向于平行結合。其結合方式能干擾中心肽段在初始階段的聚集,進而抑制或減緩α-Syn的聚集及纖維化。
【圖文】：

圖 1.1 α-Syn 分子中的 3 個功能區(qū)域圖 1.2 α-Syn 原纖維的 3D 結構心的疏水區(qū)NAC是α-Syn核蛋白進行寡聚化和集的動力學研究發(fā)現(xiàn)，其經歷了非正常折疊

圖 1.2 α-Syn 原纖維的 3D 結構質中心的疏水區(qū)NAC是α-Syn核蛋白進行寡聚化和原纖-Syn 聚集的動力學研究發(fā)現(xiàn)，其經歷了非正常折疊、二聚的連續(xù)過程。寡聚物是可溶的，其與α-Syn 單體也是可逆物及纖維化則是不溶的，這是一個從量變到質變的過程）。α-Syn 寡聚物及纖維的 AFM 圖像如（圖 1.4）所示。圖 1.3 α-Syn 聚集的過程
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914

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本文編號：2606560