【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是當(dāng)今臨床常見的一種疾病,PD發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來,許多研究結(jié)果表明,α-突觸核蛋白(α-Syn)的聚集和纖維化在PD的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。所以,在對PD形成機(jī)制的研究中,α-Syn的聚集及纖維化機(jī)制是目前研究熱點(diǎn)之一。人們發(fā)現(xiàn),抑制α-Syn聚集及纖維化的有效的方法是在其聚集的初始階段,找到合適的分子配體,穩(wěn)定α-Syn的單體形式并保持其活性。1.針對α-Syn的聚集過程,設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列具有不同骨架和各種雜原子的片狀共軛化合物作為單體α-Syn的配體分子。它們分別是苯并惡唑類和苯并咪唑類,都是通過共軛雙鍵將苯并雜環(huán)和吡啶環(huán)連接,整個(gè)分子具有良好的π電子離域和氫鍵形成能力。結(jié)構(gòu)通式如下:(?)2.共合成23個(gè)新型苯并惡唑類和苯并咪唑類共軛衍生物。以氯乙腈和乙醇為原料合成中間體化合物Int 1;以吡啶甲醛為原料通過羥醛縮合反應(yīng)合成中間體化合物Int 2和Int 3;以1,3-二甲基尿嘧啶為原料合成中間體化合物Int 4;以取代苯胺和Int 1為原料合成苯并環(huán)。最后通過Witting反應(yīng)合成目標(biāo)分子�；衔锞�(jīng)NMR,HRMS表征。3.化合物的抗α-Syn聚集活性評價(jià)對所合成的化合物均測試了其體外抗α-Syn聚集活性,結(jié)果顯示,化合物對α-Syn聚集抑制率的范圍是從37.7%到76.0%。其中化合物3a,3b,3d,3j和3o顯示出超過70%的抑制率。化合物3o的IC_(50)低至1.09μM,顯示了該化合物很好的活性。4.通過分子對接計(jì)算,選定化合物3o與單體α-Syn的NAC結(jié)構(gòu)域內(nèi)的中心肽段(NACore),用AutoDock 4.2軟件計(jì)算其最優(yōu)結(jié)合方式。結(jié)果顯示,二者傾向于平行結(jié)合。其結(jié)合方式能干擾中心肽段在初始階段的聚集,進(jìn)而抑制或減緩α-Syn的聚集及纖維化。
【圖文】：

圖 1.1 α-Syn 分子中的 3 個(gè)功能區(qū)域圖 1.2 α-Syn 原纖維的 3D 結(jié)構(gòu)心的疏水區(qū)NAC是α-Syn核蛋白進(jìn)行寡聚化和集的動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其經(jīng)歷了非正常折疊

圖 1.2 α-Syn 原纖維的 3D 結(jié)構(gòu)質(zhì)中心的疏水區(qū)NAC是α-Syn核蛋白進(jìn)行寡聚化和原纖-Syn 聚集的動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其經(jīng)歷了非正常折疊、二聚的連續(xù)過程。寡聚物是可溶的，其與α-Syn 單體也是可逆物及纖維化則是不溶的，這是一個(gè)從量變到質(zhì)變的過程）。α-Syn 寡聚物及纖維的 AFM 圖像如（圖 1.4）所示。圖 1.3 α-Syn 聚集的過程
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉彩云;馬艷茹;文永霞;龔瑞;周紅;;帕金森病早中期中西醫(yī)結(jié)合治療的療效觀察[J];寧夏醫(yī)學(xué)雜志;2018年12期

2 黃國秋;林繼新;黃婉嫦;譚卓華;勞武臻;;健康問卷抑郁量表在帕金森病抑郁患者篩查中的應(yīng)用[J];中國醫(yī)藥科學(xué);2018年23期

3 李強(qiáng);;多巴胺受體激動(dòng)劑在延緩和治療帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥中的臨床應(yīng)用效果[J];臨床合理用藥雜志;2019年05期

4 劉冰心;郭晶;;帕金森病患者室內(nèi)康復(fù)空間設(shè)計(jì)探索[J];安徽建筑;2019年03期

5 姜萌;王大力;顧平;陳鴻旭;孫耐;曹金明;王琪;;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和帕金森病抑郁[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2019年26期

6 ;新研究:帕金森病或因免疫系統(tǒng)“糊涂”[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2019年25期

7 ;世界帕金森病日[J];上海預(yù)防醫(yī)學(xué);2019年04期

8 周立梅;;帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙的臨床研究[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2019年38期

9 ;騰訊:給予帕金森病患者更多有效的幫助[J];中國廣告;2019年05期

10 張乘云;;中西醫(yī)結(jié)合方法對帕金森病的療效分析[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2017年61期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 王省;郭小燕;陳剛;;基于疾病修飾的帕金森病共病抑郁的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展[A];第二屆國際抑郁共病暨第十二屆中國中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2016年

2 楊卜凡;楊應(yīng)成;;參藤除顫湯治療帕金森病26例[A];第十三屆中國中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論學(xué)術(shù)年會(huì)暨縣鄉(xiāng)中醫(yī)藥一體化管理基層醫(yī)生培訓(xùn)班會(huì)議資料[C];2017年

3 沈婷;張寶榮;;帕金森病患者臨床癥狀與代謝紊亂的相關(guān)性研究[A];華東六省一市第二十三次神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨2016年浙江省神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2016年

4 陳雪蓮;趙虹;李文偉;潘衛(wèi)東;鄔淵敏;陸征宇;姚曉慶;王S茍，

本文編號：2606560