發(fā)布時間：2020-03-28 22:35

【摘要】：當今世界,隨著人口老齡化嚴重和人們的不良生活方式等因素,癌癥的發(fā)病率和死亡率仍然不斷上升�？鼓[瘤藥物,尤其是過渡金屬配合物的研發(fā)一直是人們關注的焦點。在過去五十年順鉑及其衍生物在臨床化療中被認為是必不可少的藥物,但是它們的劑量依賴性和嚴重的毒副作用也是不可忽視的。因此,其它的新型過渡金屬配合物的開發(fā)受到人們的廣泛關注。本文分別以亞胺吡啶為配體合成了5個半三明治釕配合物(1-5)和以亞胺氮雜環(huán)卡賓為配體合成了6個環(huán)金屬銥配合物(Ir1-Ir6)。培養(yǎng)得到配合物4和Ir4的晶體結(jié)構。使用紫外光譜(UV-Vis),核磁氫譜,質(zhì)譜,元素分析,X射線單晶衍射等儀器對配合物的純度以及結(jié)構進行了一系列表征。利用噻唑藍(MTT)比色法測試了配合物對不同癌細胞以及正常細胞的體外抗癌活性,并對其篩選以進行后續(xù)抗癌機理研究。主要內(nèi)容如下:1.設計合成了5個含亞胺吡啶配體的半三明治釕配合物。通過MTT法測試了釕配合物以及順鉑對癌細胞(宮頸癌細胞Hela、肺癌細胞A549)和正常細胞(人支氣管上皮細胞16HBE和BEAS-2B)的毒性,結(jié)果表明5個配合物都表現(xiàn)出了較好的抗癌活性和選擇性,尤其是配合物5。第一次使用共聚焦顯微鏡確定了半三明治釕配合物的細胞內(nèi)成像,發(fā)現(xiàn)配合物具有溶酶體靶向性,然后監(jiān)測了配合物引起的溶酶體損傷。更多的機制研究表明,配合物通過非能量依賴途徑進入癌細胞,然后導致線粒體功能障礙和過量的活性氧(ROS)的產(chǎn)生,促進了細胞凋亡;但是,在相同條件下,正常細胞沒有明顯的損傷。此外,還研究了還原型輔酶I(NADH)的催化氧化、配合物的抗轉(zhuǎn)移性質(zhì)以及與牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。2.以亞胺氮雜環(huán)卡賓(NHCs)為配體,設計合成和表征了6個環(huán)銥配合物。MTT法實驗結(jié)果表明,6個配合物對宮頸癌細胞Hela、肺癌細胞A549、肝癌細胞HepG2、小鼠膠質(zhì)瘤細胞GL261和耐藥順鉑細胞A549R等五種癌細胞都展現(xiàn)出較好的毒性,尤其是配合物Ir6對A549細胞的抗癌活性是臨床使用的順鉑的9倍,同時對A549R細胞的活性是順鉑的37倍,因此我們對配合物Ir6進行了一系列探究。高效液相色譜法實驗表明,配合物在生物測試環(huán)境下是穩(wěn)定的。配合物抗癌機制實驗表明,配合物主要依靠能量進入癌細胞,導致線粒體膜電位下降、ROS的產(chǎn)生以及溶酶體的損傷,進而導致癌細胞凋亡。同時,配合物Ir6展現(xiàn)出了強的抗細胞遷移能力以及與DNA結(jié)合的能力。
【圖文】：

第 1 章 緒論注。順鉑可與 DNA 形成鏈內(nèi)交聯(lián)，抑制 DNA 的復制，影響細胞分裂周期，從而細胞死亡。順鉑在臨床中可廣泛用于治療睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌等生殖系統(tǒng)它也存在嚴重的毒副作用，例如腎毒性、耳毒性以及胃腸道毒性等[13]。為了克服和耐藥性，科學家研制出了第二代以卡鉑為代表性的鉑類抗腫瘤藥物，于 1986上市�？ㄣK（Carboplatin，2）具有與順鉑相似的生物學特性，其毒性較順鉑低，，成骨髓抑制，并且與順鉑具有交叉耐藥性[14]。這極大地刺激了科學家對鉑類藥物研究，于是以奧沙利鉑（Oxaliplatin，3）為代表的第三代鉑類藥物成功誕生。奧其順鉑的作用機理相似，都是以 DNA 為靶向部位，與順鉑無交叉耐藥性，可治效的結(jié)直腸癌[15]。隨著科學研究的不斷發(fā)展，大量的鉑類藥物不斷出現(xiàn)，但是，藥物在殺死癌細胞的同時依然會對正常細胞造成傷害。為了克服鉑類藥物的缺點們不斷尋找新的過渡金屬配合物，例如釕、銥等，這些金屬配合物在治療癌癥中鉑類配合物所沒有的一些優(yōu)點，有望成為抗擊腫瘤的新型藥物。

圖 1.2 NAMI-A、KP1019 和(N)KP1339 的分子結(jié)構式�？拱┡浜衔镢K類金屬配合物的抗癌機理研究，除了釕類金屬配合物受到廣泛的屬于鉑族元素，同樣也受到了科學家的廣泛關注和研究。二十世紀七入科學家的視野，但是這一時期篩選出的銥配合物的抗腫瘤效果現(xiàn)為無活性[28, 29]。因此，在未來很長的一段時間之內(nèi)，銥抗癌配合被人們遺忘。直到二十一世紀至今，各種新型抗腫瘤銥配合物才逐研究報道，銥本身具有強烈的惰性，但是與經(jīng)典的順鉑類配合物相有八面體結(jié)構，這為銥配合物的結(jié)構改造提供了更大的可能性[33-35]屬銥配合物具有豐富的化學性質(zhì)，可在生理條件下獲得可變氧化態(tài)，它們的多種抗癌作用機制可能與鉑類藥物不同。實驗證明銥配合其抗癌作用，如催化細胞氧化還原反應，與 DNA 結(jié)合，靶向蛋白向亞細胞器等[36-39]。近年來，由于其高量子產(chǎn)率，大的斯托克斯位，發(fā)磷光的環(huán)銥配合物作為有效的光敏劑、生物成像和生物傳感劑
【學位授予單位】：曲阜師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：O641.4;R914;R96

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本文編號：2605002