【摘要】：當(dāng)今世界,隨著人口老齡化嚴(yán)重和人們的不良生活方式等因素,癌癥的發(fā)病率和死亡率仍然不斷上升�？鼓[瘤藥物,尤其是過渡金屬配合物的研發(fā)一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。在過去五十年順鉑及其衍生物在臨床化療中被認(rèn)為是必不可少的藥物,但是它們的劑量依賴性和嚴(yán)重的毒副作用也是不可忽視的。因此,其它的新型過渡金屬配合物的開發(fā)受到人們的廣泛關(guān)注。本文分別以亞胺吡啶為配體合成了5個(gè)半三明治釕配合物(1-5)和以亞胺氮雜環(huán)卡賓為配體合成了6個(gè)環(huán)金屬銥配合物(Ir1-Ir6)。培養(yǎng)得到配合物4和Ir4的晶體結(jié)構(gòu)。使用紫外光譜(UV-Vis),核磁氫譜,質(zhì)譜,元素分析,X射線單晶衍射等儀器對配合物的純度以及結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列表征。利用噻唑藍(lán)(MTT)比色法測試了配合物對不同癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞的體外抗癌活性,并對其篩選以進(jìn)行后續(xù)抗癌機(jī)理研究。主要內(nèi)容如下:1.設(shè)計(jì)合成了5個(gè)含亞胺吡啶配體的半三明治釕配合物。通過MTT法測試了釕配合物以及順鉑對癌細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞Hela、肺癌細(xì)胞A549)和正常細(xì)胞(人支氣管上皮細(xì)胞16HBE和BEAS-2B)的毒性,結(jié)果表明5個(gè)配合物都表現(xiàn)出了較好的抗癌活性和選擇性,尤其是配合物5。第一次使用共聚焦顯微鏡確定了半三明治釕配合物的細(xì)胞內(nèi)成像,發(fā)現(xiàn)配合物具有溶酶體靶向性,然后監(jiān)測了配合物引起的溶酶體損傷。更多的機(jī)制研究表明,配合物通過非能量依賴途徑進(jìn)入癌細(xì)胞,然后導(dǎo)致線粒體功能障礙和過量的活性氧(ROS)的產(chǎn)生,促進(jìn)了細(xì)胞凋亡;但是,在相同條件下,正常細(xì)胞沒有明顯的損傷。此外,還研究了還原型輔酶I(NADH)的催化氧化、配合物的抗轉(zhuǎn)移性質(zhì)以及與牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。2.以亞胺氮雜環(huán)卡賓(NHCs)為配體,設(shè)計(jì)合成和表征了6個(gè)環(huán)銥配合物。MTT法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,6個(gè)配合物對宮頸癌細(xì)胞Hela、肺癌細(xì)胞A549、肝癌細(xì)胞HepG2、小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL261和耐藥順鉑細(xì)胞A549R等五種癌細(xì)胞都展現(xiàn)出較好的毒性,尤其是配合物Ir6對A549細(xì)胞的抗癌活性是臨床使用的順鉑的9倍,同時(shí)對A549R細(xì)胞的活性是順鉑的37倍,因此我們對配合物Ir6進(jìn)行了一系列探究。高效液相色譜法實(shí)驗(yàn)表明,配合物在生物測試環(huán)境下是穩(wěn)定的。配合物抗癌機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明,配合物主要依靠能量進(jìn)入癌細(xì)胞,導(dǎo)致線粒體膜電位下降、ROS的產(chǎn)生以及溶酶體的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。同時(shí),配合物Ir6展現(xiàn)出了強(qiáng)的抗細(xì)胞遷移能力以及與DNA結(jié)合的能力。
【圖文】：

第 1 章 緒論注。順鉑可與 DNA 形成鏈內(nèi)交聯(lián)，抑制 DNA 的復(fù)制，影響細(xì)胞分裂周期，從而細(xì)胞死亡。順鉑在臨床中可廣泛用于治療睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌等生殖系統(tǒng)它也存在嚴(yán)重的毒副作用，例如腎毒性、耳毒性以及胃腸道毒性等[13]。為了克服和耐藥性，科學(xué)家研制出了第二代以卡鉑為代表性的鉑類抗腫瘤藥物，于 1986上市�？ㄣK（Carboplatin，2）具有與順鉑相似的生物學(xué)特性，其毒性較順鉑低，，成骨髓抑制，并且與順鉑具有交叉耐藥性[14]。這極大地刺激了科學(xué)家對鉑類藥物研究，于是以奧沙利鉑（Oxaliplatin，3）為代表的第三代鉑類藥物成功誕生。奧其順鉑的作用機(jī)理相似，都是以 DNA 為靶向部位，與順鉑無交叉耐藥性，可治效的結(jié)直腸癌[15]。隨著科學(xué)研究的不斷發(fā)展，大量的鉑類藥物不斷出現(xiàn)，但是，藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)依然會(huì)對正常細(xì)胞造成傷害。為了克服鉑類藥物的缺點(diǎn)們不斷尋找新的過渡金屬配合物，例如釕、銥等，這些金屬配合物在治療癌癥中鉑類配合物所沒有的一些優(yōu)點(diǎn)，有望成為抗擊腫瘤的新型藥物。

圖 1.2 NAMI-A、KP1019 和(N)KP1339 的分子結(jié)構(gòu)式。抗癌配合物鉑類金屬配合物的抗癌機(jī)理研究，除了釕類金屬配合物受到廣泛的屬于鉑族元素，同樣也受到了科學(xué)家的廣泛關(guān)注和研究。二十世紀(jì)七入科學(xué)家的視野，但是這一時(shí)期篩選出的銥配合物的抗腫瘤效果現(xiàn)為無活性[28, 29]。因此，在未來很長的一段時(shí)間之內(nèi)，銥抗癌配合被人們遺忘。直到二十一世紀(jì)至今，各種新型抗腫瘤銥配合物才逐研究報(bào)道，銥本身具有強(qiáng)烈的惰性，但是與經(jīng)典的順鉑類配合物相有八面體結(jié)構(gòu)，這為銥配合物的結(jié)構(gòu)改造提供了更大的可能性[33-35]屬銥配合物具有豐富的化學(xué)性質(zhì)，可在生理?xiàng)l件下獲得可變氧化態(tài)，它們的多種抗癌作用機(jī)制可能與鉑類藥物不同。實(shí)驗(yàn)證明銥配合其抗癌作用，如催化細(xì)胞氧化還原反應(yīng)，與 DNA 結(jié)合，靶向蛋白向亞細(xì)胞器等[36-39]。近年來，由于其高量子產(chǎn)率，大的斯托克斯位，發(fā)磷光的環(huán)銥配合物作為有效的光敏劑、生物成像和生物傳感劑
【學(xué)位授予單位】：曲阜師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：O641.4;R914;R96

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本文編號：2605002