【摘要】：納米藥物在體內(nèi)面臨體液、腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞等多重屏障,極大地影響納米載體遞送藥物的效率,限制其在體內(nèi)的應(yīng)用。納米載體的特性影響其在藥物不同輸送階段的效應(yīng),進(jìn)而影響總體的藥物遞送效率和腫瘤治療效果。如何設(shè)計(jì)并發(fā)展在藥物體內(nèi)輸送各個(gè)環(huán)節(jié)特性可變的納米載體,對(duì)于提高藥物輸送效率和最大化抗腫瘤效應(yīng)有至關(guān)重要的意義。利用腫瘤部位特殊的微環(huán)境可以實(shí)現(xiàn)在不同遞送階段對(duì)納米載體特性的調(diào)控。本論文集中研究利用腫瘤微酸性環(huán)境對(duì)納米載體的性能(包括表面電勢(shì)、尺寸等)的調(diào)控,并進(jìn)一步研究調(diào)控后的特性對(duì)于納米載體在腫瘤部位誘發(fā)的生物學(xué)效應(yīng),例如其在腫瘤的滲透、細(xì)胞內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程以及對(duì)抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的影響。本論文的研究?jī)?nèi)容主要分為以下三個(gè)部分:1、發(fā)展基于腫瘤酸度激活的快速電荷反轉(zhuǎn)的納米載體UCC-NP3/Pt,其中,PAEMA嵌段在生理pH值下形成疏水核心,并且PCEA嵌段的羧基可以有效地荷載順鉑。腫瘤組織低pH環(huán)境使得PAEMA阻滯的叔胺基團(tuán)快速質(zhì)子化,在10 s內(nèi)產(chǎn)生快速電荷轉(zhuǎn)換,有效增強(qiáng)顆粒在腫瘤細(xì)胞的內(nèi)化效率,實(shí)現(xiàn)了藥物的靶向遞送,在順鉑耐藥腫瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果。2、基于前期發(fā)展的一種在腫瘤酸度響應(yīng)下發(fā)生尺寸轉(zhuǎn)變從而提高納米顆粒在原發(fā)瘤滲透的iCluster遞送系統(tǒng),在本工作中,利用iCluster平臺(tái)在原發(fā)腫瘤中具有強(qiáng)大穿透能力的小尺寸納米顆�？梢詽B入腫瘤淋巴管并轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)。定量分析和熒光成像實(shí)驗(yàn)證明iCluster能夠在原發(fā)性腫瘤的存在下實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤前哨淋巴結(jié)的顯像和藥物遞送。結(jié)合iCluster化療和原發(fā)瘤手術(shù)切除的聯(lián)合策略對(duì)小鼠的乳腺癌進(jìn)行早期干預(yù),可以延長(zhǎng)小鼠的存活周期;在小鼠晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中,iCluster亦能夠顯著抑制肺轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)生存周期。3、基于iCluster遞送平臺(tái)在血液循環(huán)中保持100nm左右的尺度,在腫瘤部位釋放小尺度顆粒的特性,構(gòu)建具有相似的尺寸和電勢(shì)的G3-、G5-和G7-iCluster。由于其藥代動(dòng)力學(xué)和初始腫瘤富集量的相似性,在腫瘤組織中不同尺寸的PAMAM從iCluster釋放下來(lái)。結(jié)果表明細(xì)微尺寸變化會(huì)顯著影響其在腫瘤的行為,G5-iCluster在原位胰腺腫瘤模型中的治療效果優(yōu)于G3-iCluster和G7-iCluster。進(jìn)一步研究表明G3-PAMAM由于其小尺寸和弱的細(xì)胞內(nèi)化而在腫瘤組織中具有較低的顆粒滯留,而G7-PAMAM較大的尺寸和顆粒與細(xì)胞強(qiáng)的相互作用而導(dǎo)致其穿透性差。相反,G5-PAMAM表現(xiàn)出綜合的腫瘤滲透、細(xì)胞內(nèi)化和腫瘤滯留性能。本研究揭示微小尺寸差異對(duì)小尺度納米顆粒的瘤內(nèi)行為有著顯著影響。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2604599