【摘要】：目的:泛素-蛋白酶體通路(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是生物體內(nèi)選擇性降解蛋白質(zhì)的重要途徑之一,這些蛋白包括細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(Cyclin-dependentkinase,CDK)、腫瘤抑制蛋白p53、細(xì)胞因子依賴(lài)的激酶抑制因子、轉(zhuǎn)錄因子等,通過(guò)調(diào)控這類(lèi)蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生理過(guò)程。因此,UPP通路異�？梢鸲喾N疾病,如:與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、多耐藥性及播散有關(guān)。蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors PIs)已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。MicroPET技術(shù)是一種非侵入性的顯影方法,能夠無(wú)創(chuàng)、定量、動(dòng)態(tài)地評(píng)估放射性核素標(biāo)記藥物在體內(nèi)各器官的代謝水平、生化反應(yīng)和功能活動(dòng),為藥物研究提供了新方法。本論文以已上市的20S蛋白酶體抑制劑類(lèi)藥物硼替佐米和卡非佐米為先導(dǎo)物,改變肽片斷的結(jié)構(gòu),合成后經(jīng)體內(nèi)外活性測(cè)試,篩選藥效好,藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)的候選藥物。方法:以肽類(lèi)抑制劑的3D-QSAR為基礎(chǔ)篩選抑制劑肽片斷,采用液相合成肽的方法得到目標(biāo)物、F-19化合物以及F-18標(biāo)記物,經(jīng)體外酶活性實(shí)驗(yàn)及針對(duì)動(dòng)物模型的MicroPET技術(shù),對(duì)藥效及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià),并利用sybybl x 2.0軟件計(jì)算構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果:本實(shí)驗(yàn)共合成了32個(gè)中間體及12個(gè)目標(biāo)化合物,包括四個(gè)放射性探針,通過(guò)~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS和HPLC進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,體外酶活性測(cè)試化合物M-2-b-~(19)F及M-1-b-~(19)F具有很好的酶活性,并通過(guò)Micro PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)合成的化合物都具有較好的靶向性,且各化合物的代謝途徑與各自的理化性質(zhì)密切相關(guān)。
【圖文】：

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【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2603438