發(fā)布時間：2017-03-21 19:01

  本文關(guān)鍵詞：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是白血病的一種,CML的發(fā)病與Bcr-Abl酪氨酸激酶的存在密切相關(guān)。因此研發(fā)選擇性的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑成為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一種有效策略。本文主要針對第一個治療CML的分子靶向藥物伊馬替尼的耐藥性(T315I突變)設(shè)計并合成了兩個系列的目標(biāo)化合物。首先通過替換伊馬替尼的苯氨基嘧啶母核為吡啶氨基嘧啶,同時保留了酰胺藥效基團(tuán)以及可以和Bcr-Abl激酶形成氫鍵的4-(3-吡啶基)嘧啶結(jié)構(gòu),以此設(shè)計并合成了第一個系列吡啶氨基嘧啶類衍生物。第二系列通過替換普納替尼的炔健為吡唑,通過引入一個吡唑環(huán)減弱或消除突變后Ile315產(chǎn)生的空間位阻的沖擊,設(shè)計出了第二個系列苯基吡唑類衍生物。將設(shè)計出的目標(biāo)化合物與Bcr-AblT315I激酶分子對接后發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物和Bcr-AblT315I激酶的結(jié)合方式與普納替尼和Bcr-AblT315I激酶的結(jié)合方式相似,結(jié)合能量也非常接近。因此,兩個系列的目標(biāo)化合物理論上應(yīng)該具有抑制Bcr-AblT315I激酶的活性。通過逆合成分析方法設(shè)計了合理的合成路線,解決了實(shí)驗(yàn)過程中遇到的問題。吡啶氨基嘧啶衍生物的合成經(jīng)過9步反應(yīng),共合成14個目標(biāo)化合物。苯基吡唑類衍生物的合成經(jīng)過11步反應(yīng),共合成10個目標(biāo)化合物。獲得的中間體都經(jīng)過了~1H NMR和ESI-MS確認(rèn),目標(biāo)化合物都經(jīng)過1H NMR、13C NMR及HRMS確認(rèn)。對合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了抑制Bcr-Abl激酶的活性測試,結(jié)果表明14個吡啶氨基嘧啶類衍生物對Bcr-Abl激酶的抑制活性(IC_(50))普遍在10μM以上。而苯基吡唑類衍生物對Bcr-Abl激酶的抑制活性在8.472~108.6 nM之間,其中化合物25b對Bcr-Abl激酶的抑制活性達(dá)到了8.472 nM,為我們進(jìn)一步研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：慢性粒細(xì)胞白血病 Bcr-Abl酪氨酸激酶 吡啶氨基嘧啶衍生物 苯基吡唑類衍生物
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R91
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 緒論8-16
• 1.1 研究背景及意義8-9
• 1.1.1 白血病現(xiàn)狀8
• 1.1.2 慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制8-9
• 1.2 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀9-12
• 1.2.1 第一代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑10
• 1.2.2 第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑10-12
• 1.2.3 第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑12
• 1.3 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性12-13
• 1.4 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計13-14
• 1.5 本課題研究的主要內(nèi)容14-16
• 第2章 吡啶氨基嘧啶類和苯基吡唑類衍生物的設(shè)計16-22
• 2.1 Imatinib和Ponatinib與Bcr-Abl激酶結(jié)合模式分析16-18
• 2.2 目標(biāo)化合物的設(shè)計18-20
• 2.2.1 吡啶氨基嘧啶類衍生物的設(shè)計18-19
• 2.2.2 4-咪唑并[1,2-b]噠嗪苯基吡唑衍生物的設(shè)計19-20
• 2.3 本章小結(jié)20-22
• 第3章 吡啶氨基嘧啶衍生物的合成研究22-56
• 3.1 吡啶氨基嘧啶類化合物合成路線分析22-23
• 3.2 結(jié)果與討論23-25
• 3.2.1 中間體N,N-二-Boc2氨基3甲基5硝基吡啶(3)的合成24
• 3.2.2 中間體 2-氯4(3-吡啶基)嘧啶(11)的合成24-25
• 3.2.3 目標(biāo)化合物的合成25
• 3.3 結(jié)構(gòu)解析25-28
• 3.3.1 中間體 4-[(4-甲基1哌嗪基)甲基]-N-[5-甲基6氨基3吡啶基]苯甲酰胺(7a)的結(jié)構(gòu)解析25-26
• 3.3.2 目標(biāo)化合物 3-氯-N-(5-甲基6((4-(3-吡啶基)2嘧啶基)氨基)3吡啶基)苯甲酰胺(12g)的結(jié)構(gòu)解析26-28
• 3.4 目標(biāo)化合物的活性測試28-30
• 3.4.1 活性測試方法28-29
• 3.4.2 活性測試結(jié)果29-30
• 3.5 實(shí)驗(yàn)部分30-55
• 3.5.1 試劑、儀器及檢測方法30
• 3.5.2 中間體的合成及結(jié)構(gòu)表征30-55
• 3.6 本章小結(jié)55-56
• 第4章 4-咪唑并[1,2-b]噠嗪苯基吡唑衍生物的合成研究56-74
• 4.1 4-咪唑并[1,2-b]噠嗪苯基吡唑類化合物合成路線分析56-57
• 4.2 結(jié)果與討論57-59
• 4.2.1 中間體 4-溴1(2-甲基5硝基苯基)-1H-吡唑(16)的合成58
• 4.2.2 中間體 3-(4-溴-1H1吡唑基)4甲基苯胺(17)的合成58-59
• 4.2.3 中間體N-Boc3(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)基))-1H1吡唑基)4甲基苯胺(19)的合成59
• 4.3 結(jié)構(gòu)解析59-62
• 4.3.1 中間體N-Boc3(4-(3-咪唑并[1,2-b]噠嗪基)-1H1吡唑基)4甲基苯胺(22)的結(jié)構(gòu)解析60
• 4.3.2 目標(biāo)化合物N-(3-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]噠嗪基))-1H1吡唑基)4甲基苯基)3三氟甲基苯甲酰胺(25b)的結(jié)構(gòu)解析60-62
• 4.4 目標(biāo)化合物的活性測試62-63
• 4.4.1 活性測試方法62
• 4.4.2 活性測試結(jié)果62-63
• 4.5 實(shí)驗(yàn)部分63-73
• 4.5.1 試劑、儀器及檢測方法63
• 4.5.2 中間體的合成及結(jié)構(gòu)表征63-73
• 4.6 本章小結(jié)73-74
• 結(jié)論74-76
• 參考文獻(xiàn)76-82
• 攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果82-84
• 致謝84-86
• 附錄86-90

  本文關(guān)鍵詞：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：260113