【摘要】：仿生納米技術(shù)是利用生物體內(nèi)不同種類的細(xì)胞膜包被各種有機(jī)或無機(jī)納米顆粒形成生物膜包被納米體系的技術(shù)。仿生膜偽裝,即模擬機(jī)體內(nèi)部各種細(xì)胞成分在生理和病理過程中的重要作用,利用天然細(xì)胞膜攜帶藥物到病灶區(qū)域,在藥代動力學(xué)和生物相容性方面都顯示出比合成材料更大的優(yōu)勢,為開發(fā)安全的納米藥物提供了一個有前景的解決方案。將天然來源的細(xì)胞膜修飾在納米載體藥物的表面賦予了納米載體多種細(xì)胞膜所特有的優(yōu)勢,如良好的生物相容性、低免疫原性、降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對納米顆粒的非特異性攝取和延長納米顆粒在血液中的循環(huán)時間,最重要的是,表面修飾細(xì)胞膜能賦予納米顆粒主動靶向病灶的能力。然而,目前鮮有關(guān)于優(yōu)化細(xì)胞膜偽裝納米體系的藥物釋放特性的研究報道,通過引入刺激響應(yīng)模塊加速仿生膜遞送體系藥物釋放的工作更少,但這對于短期內(nèi)提高疾病治療效率十分重要。腫瘤是一個極其復(fù)雜的系統(tǒng),包括腫瘤細(xì)胞及其周圍的各種基質(zhì)細(xì)胞和非細(xì)胞成分等。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移在很大程度上都是依賴于腫瘤細(xì)胞生長的環(huán)境——腫瘤微環(huán)境,它與腫瘤細(xì)胞相互作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長,同時腫瘤細(xì)胞又反過來使腫瘤組織代謝發(fā)生異常,表現(xiàn)為乏氧、組織間質(zhì)高壓、弱酸性、過量表達(dá)的生長因子和蛋白水解酶及持續(xù)的炎癥反應(yīng)等。近年來利用腫瘤微環(huán)境本身的特征或引入外源刺激如光、熱、磁、超聲等,來設(shè)計刺激響應(yīng)性納米載體的研究愈來愈多,而且在體內(nèi)外刺激響應(yīng)性藥物釋放均已得到驗(yàn)證,但在仿生納米遞送體系中卻鮮有相關(guān)研究。賦予仿生膜載藥體系刺激響應(yīng)的功能特性,幫助仿生載體在腫瘤內(nèi)部快速有效地釋放納米載體內(nèi)包載的化療藥,這對改善仿生納米遞送體系的藥代動力學(xué)是十分重要的。這或許是仿生納米載藥遞送體系以后的發(fā)展趨勢之一。因此本文中,我們嘗試?yán)盟崦舾懈叻肿覲EOz,幫助仿生載體在腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件(pH=6.5~6.8)下實(shí)現(xiàn)pH響應(yīng)。血小板能夠聚集在血管破損處,與腫瘤細(xì)胞相互作用,在腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,因此我們選擇血小板膜作為仿生膜的主體,通過融合共擠出這一簡單的方法將具有pH響應(yīng)的磷脂材料DSPE-PEOz嵌入血小板膜磷脂雙分子層中,最終合成了載帶化療藥物阿霉素(Dox)的仿生響應(yīng)包藥載體PEOz-platesome-dox。將此仿生響應(yīng)包藥載體尾靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi),在血小板膜介導(dǎo)的主動靶向作用下,載體能夠特異性地在腫瘤弱酸性的間質(zhì)環(huán)境以及酸性更強(qiáng)的溶酶體(pH=~5.0)環(huán)境下快速釋放包載的化療藥Dox,進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。我們在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了pH響應(yīng)驗(yàn)證、腫瘤靶向能力和抗腫瘤效率研究,通過與非酸響應(yīng)血小板膜組(PEG-platesome-dox)和單純酸響應(yīng)脂質(zhì)體組(PEOz-liposome-dox)對比,我們的仿生響應(yīng)包藥載體PEOz-platesome-dox綜合了PEOz帶來的pH響應(yīng)釋放特性和血小板膜介導(dǎo)的主動靶向能力,表現(xiàn)出較高的抗腫瘤效率。我們設(shè)計了一種將弱酸刺激響應(yīng)特性融入仿生載藥體系的便捷方法,后續(xù)還可將其他刺激響應(yīng)特性如(ATP、酶、GSH、乏氧和溫度響應(yīng))賦予仿生載體,這種刺激響應(yīng)仿生體系不僅適用于腫瘤治療,還能應(yīng)用于其它的疾病,如治療炎癥和血栓等。我們的這種策略展示出了工程化仿生膜體系作為新一代生物相容、高效的載藥方法在生物領(lǐng)域中極大的應(yīng)用潛力。
【圖文】：

吉林大學(xué)碩士學(xué)位論文源的細(xì)胞膜具有不同病灶的同源靶向能力，這大大增強(qiáng)了納米顆粒在腫瘤灶的富集，從而提高治療效率，降低毒副作用[13-15]。目前這種天然來源的細(xì)胞膜用來包被納米顆粒的仿生策略已被用于各種疾病的治療，包括腫瘤、炎癥性疾病、血栓相關(guān)性疾病和心臟損傷修復(fù)等疾病[16-19]。1.1.2 仿生膜包被在納米藥物抗腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用

圖 1.2. 紅細(xì)胞膜修飾包被的納米顆粒。利用低滲處理的方法從紅細(xì)胞中提取細(xì)胞膜，，通過與聚合物的納米顆粒物內(nèi)核一起共擠出得到紅細(xì)胞膜包被修飾的納米顆粒。紅細(xì)胞膜仿生納米顆粒保留了很多與原始紅細(xì)胞膜同樣的表面標(biāo)志物，如 CD47 作為紅細(xì)胞膜的標(biāo)志性分子標(biāo)記物能夠幫助免疫逃避和延長血液循環(huán)[28]。Figure 1.2. RBC membrane-coated nanoparticles. Cell membrane can be derived from RBCsusing hypotonic treatment. When coextruded with polymeric nanoparticulate cores, RBCmembrane-coated nanoparticles are formed. The nanoparticles retain many of the same surfacemarkers as the original RBCs, including the self-marker CD47 that allows for immune evasionand long blood circulation[28].1.1.2.2 白細(xì)胞膜包被的納米顆粒遞藥體系白細(xì)胞是血液循環(huán)中除紅細(xì)胞之外的又一細(xì)胞主體成分，包括多種炎癥細(xì)胞有中性粒細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，以及淋巴細(xì)
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2599569