【摘要】：癌癥作為全球范圍內(nèi)死亡率最高的疾病之一,至今仍然是一個未被攻克的健康難題。由于腫瘤生物學(xué)的多樣性、復(fù)雜性和異質(zhì)性,傳統(tǒng)的臨床治療手段常常只能取得有限的治療結(jié)果。傳統(tǒng)癌癥療法的內(nèi)在局限性促進了納米生物技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,納米技術(shù)的迅速發(fā)展為納米藥物提供了理論和技術(shù)支持。目前納米藥物的研究趨勢已從單一療法逐漸轉(zhuǎn)向具有協(xié)同作用的聯(lián)合療法,兩種或多種單一療法之間的協(xié)同增強作用有助于取得更好的治療效果(1+12)。納米藥物的最大技術(shù)優(yōu)勢在于可以在同一納米平臺上負(fù)載多種藥物用于腫瘤的協(xié)同治療,甚至可以聯(lián)合生物成像技術(shù)用于腫瘤早期診斷、評估治療效果等,使診斷治療一體化。藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery systems,DDSs)是納米藥物最關(guān)鍵的組成成分,其決定著納米藥物的內(nèi)在性質(zhì)和治療方式。DDSs可以分為以下幾個類型:脂質(zhì)體載體、聚合物載體、無機納米載體等,其中以無機納米載體種類最多,表面修飾手段也最豐富。無機納米粒子除了作為藥物載體之外,其本身也可以發(fā)揮不同的功能,例如鐵基納米作為磁共振成像造影劑、金基納米作為高效光熱試劑等。DDSs的負(fù)載能力決定著納米藥物的藥效,因此具有高負(fù)載能力的納米載體受到廣泛關(guān)注。近年來,介孔納米材料在生物醫(yī)藥工程領(lǐng)域被認(rèn)為是具有發(fā)展?jié)摿Φ腄DSs之一,特別是利用其均一的孔容、易修飾的孔道結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)藥物的負(fù)載和控制釋放;另外,二維納米材料由于具有高的比表面積和特殊的光學(xué)性質(zhì),在藥物遞送方面也越來越受到肯定。實體瘤是由癌細(xì)胞和許多其他類型的基質(zhì)細(xì)胞組成的,包括成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。每種細(xì)胞類型都有其自身功能,它們會嵌入一個由膠原蛋白和蛋白多糖組成的細(xì)胞外基質(zhì)中形成一個特殊的腫瘤微環(huán)境,以此來支持腫瘤生長。與正常組織相比,腫瘤微環(huán)境具有一些獨特性質(zhì),如血管異常、低氧水平和微酸pH等。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在誘導(dǎo)形成腫瘤微環(huán)境起著重要作用,針對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來治療實體瘤已被證明是一個有效的策略。得益于生物成像技術(shù)的快速發(fā)展,研究者們開發(fā)出多種造影劑不僅能夠快速、準(zhǔn)確檢測腫瘤位置,還能與具有治療功能的小分子藥物結(jié)合于同一納米載體上,實現(xiàn)同步診斷與治療�；谝陨系难芯勘尘�,本論文中設(shè)計合成了兩種多功能釕納米體系,系統(tǒng)研究它們作為藥物載體用于腫瘤診斷治療的功能,為臨床腫瘤療法提供新的策略。全文共分為三個章節(jié)。第一章:緒論,簡要介紹了腫瘤微環(huán)境的發(fā)生以及針對腫瘤微環(huán)境的納米療法,同時進一步闡述納米藥物在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境面臨的生物屏障。最后重點介紹了當(dāng)前基于納米藥物的腫瘤多模聯(lián)合治療策略和最新研究進展。第二章:通過多元醇還原法和軟模板法合成了具有通孔結(jié)構(gòu)的釕納米載體(pRuNPs),結(jié)合具有溫度響應(yīng)性的聚N-異丙基丙烯酰胺(pNIPAM)并負(fù)載上釕配合物(RBT),形成一個診斷治療納米體系pRu-pNIPAM@RBT。我們首先研究了pRu-pNIPAM@RBT的光熱光動力性能、藥物負(fù)載和控制釋放及其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機制。其次通過熒光和光聲雙模成像分別監(jiān)測藥物動態(tài)和精確定位腫瘤大小,最后通過異種移植皮下腫瘤模型研究pRu-pNIPAM@RBT的抗腫瘤效果。實驗結(jié)果表明,在生物成像指導(dǎo)下pRu-pNIPAM@RBT能有效地消融腫瘤并且不對周邊正常組織產(chǎn)生明顯傷害,生物安全性評估也說明了pRu-pNIPAM@RBT具有良好的生物相容性。第三章:制備具有高負(fù)載能力的二維雪花狀釕納米,在此基礎(chǔ)上合成具有生物響應(yīng)性的納米體系RuNPs@ICG-BLZ。利用納米粒子對實體瘤特有的增強滲透滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))被動靶向腫瘤組織,減少M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并聯(lián)合光動力學(xué)療法抗結(jié)直腸癌。首先我們通過實驗證明RuNPs@ICG-BLZ具有較高的藥物負(fù)載率和敏感的炎癥響應(yīng)性。其次,在細(xì)胞水平研究RuNPs@ICG-BLZ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和滲透細(xì)胞球的能力。最后利用異種移植小鼠體內(nèi)實驗評估RuNPs@ICG-BLZ抗腫瘤效果,并通過免疫熒光切片研究RuNPs@ICG-BLZ在體內(nèi)的抗腫瘤原理。
【圖文】：

2. Organ Systems That Dictate Nanoparticle (NP) Circulation, Distr響納米粒子在體內(nèi)循環(huán)、分布和遞送的組織器官。納米醫(yī)學(xué)腫瘤藥物旨在針對不同患者量身定制特定治療藥物。而實現(xiàn)這一重大目是克服藥物精確輸送至病灶位置過程中所產(chǎn)生的生理和病理并發(fā)癥[3靶向遞送藥物到腫瘤方面已經(jīng)顯示出些許潛力，但納米粒子和生物系統(tǒng)生理學(xué)和病理生理學(xué)相互作用，且每位患者都是特異的，這阻礙了腫瘤化[38, 39]。許多研究者的目標(biāo)是開發(fā)出對正常組織毒性最小的強化腫瘤特異性藥物向治療仍然存在多種生物學(xué)挑戰(zhàn)，包括腫瘤的遺傳多樣性、異質(zhì)性、藥物遞送效率低、可能導(dǎo)致全身毒性的脫靶效應(yīng)等[40, 41]。為了解決以上

Localization of free RBT (green) and nuclei labeled by DAPI (blue共聚焦檢測細(xì)胞對 RBT 的吸收情況。體成像和腫瘤定位多功能納米平臺，pRu-pNIPAM@RBT 具有熒光（FL）和光聲。為了動態(tài)監(jiān)測藥物的積累和生物分布，我們用小動物活體成鼠體內(nèi)的熒光分布[52]。如 Figure 2-12A 和 12B 所示@RBT 組在瘤內(nèi)注射后熒光強度都呈現(xiàn)了時間依賴性減弱，，值@RBT 組熒光減少得更慢，說明了 pRu-pNIPAM@RBT 能夠延間，這是由于納米粒子在實體瘤內(nèi)的 EPR 效應(yīng)引起的。在注射@RBT 組的熒光強度還有 71%左右，是 RBT 組的 2 倍。在注射
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5;R943

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本文編號：2599384