【摘要】：癌癥作為全球范圍內(nèi)死亡率最高的疾病之一,至今仍然是一個(gè)未被攻克的健康難題。由于腫瘤生物學(xué)的多樣性、復(fù)雜性和異質(zhì)性,傳統(tǒng)的臨床治療手段常常只能取得有限的治療結(jié)果。傳統(tǒng)癌癥療法的內(nèi)在局限性促進(jìn)了納米生物技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,納米技術(shù)的迅速發(fā)展為納米藥物提供了理論和技術(shù)支持。目前納米藥物的研究趨勢(shì)已從單一療法逐漸轉(zhuǎn)向具有協(xié)同作用的聯(lián)合療法,兩種或多種單一療法之間的協(xié)同增強(qiáng)作用有助于取得更好的治療效果(1+12)。納米藥物的最大技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于可以在同一納米平臺(tái)上負(fù)載多種藥物用于腫瘤的協(xié)同治療,甚至可以聯(lián)合生物成像技術(shù)用于腫瘤早期診斷、評(píng)估治療效果等,使診斷治療一體化。藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery systems,DDSs)是納米藥物最關(guān)鍵的組成成分,其決定著納米藥物的內(nèi)在性質(zhì)和治療方式。DDSs可以分為以下幾個(gè)類型:脂質(zhì)體載體、聚合物載體、無機(jī)納米載體等,其中以無機(jī)納米載體種類最多,表面修飾手段也最豐富。無機(jī)納米粒子除了作為藥物載體之外,其本身也可以發(fā)揮不同的功能,例如鐵基納米作為磁共振成像造影劑、金基納米作為高效光熱試劑等。DDSs的負(fù)載能力決定著納米藥物的藥效,因此具有高負(fù)載能力的納米載體受到廣泛關(guān)注。近年來,介孔納米材料在生物醫(yī)藥工程領(lǐng)域被認(rèn)為是具有發(fā)展?jié)摿Φ腄DSs之一,特別是利用其均一的孔容、易修飾的孔道結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)藥物的負(fù)載和控制釋放;另外,二維納米材料由于具有高的比表面積和特殊的光學(xué)性質(zhì),在藥物遞送方面也越來越受到肯定。實(shí)體瘤是由癌細(xì)胞和許多其他類型的基質(zhì)細(xì)胞組成的,包括成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。每種細(xì)胞類型都有其自身功能,它們會(huì)嵌入一個(gè)由膠原蛋白和蛋白多糖組成的細(xì)胞外基質(zhì)中形成一個(gè)特殊的腫瘤微環(huán)境,以此來支持腫瘤生長(zhǎng)。與正常組織相比,腫瘤微環(huán)境具有一些獨(dú)特性質(zhì),如血管異常、低氧水平和微酸pH等。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在誘導(dǎo)形成腫瘤微環(huán)境起著重要作用,針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來治療實(shí)體瘤已被證明是一個(gè)有效的策略。得益于生物成像技術(shù)的快速發(fā)展,研究者們開發(fā)出多種造影劑不僅能夠快速、準(zhǔn)確檢測(cè)腫瘤位置,還能與具有治療功能的小分子藥物結(jié)合于同一納米載體上,實(shí)現(xiàn)同步診斷與治療�；谝陨系难芯勘尘�,本論文中設(shè)計(jì)合成了兩種多功能釕納米體系,系統(tǒng)研究它們作為藥物載體用于腫瘤診斷治療的功能,為臨床腫瘤療法提供新的策略。全文共分為三個(gè)章節(jié)。第一章:緒論,簡(jiǎn)要介紹了腫瘤微環(huán)境的發(fā)生以及針對(duì)腫瘤微環(huán)境的納米療法,同時(shí)進(jìn)一步闡述納米藥物在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境面臨的生物屏障。最后重點(diǎn)介紹了當(dāng)前基于納米藥物的腫瘤多模聯(lián)合治療策略和最新研究進(jìn)展。第二章:通過多元醇還原法和軟模板法合成了具有通孔結(jié)構(gòu)的釕納米載體(pRuNPs),結(jié)合具有溫度響應(yīng)性的聚N-異丙基丙烯酰胺(pNIPAM)并負(fù)載上釕配合物(RBT),形成一個(gè)診斷治療納米體系pRu-pNIPAM@RBT。我們首先研究了pRu-pNIPAM@RBT的光熱光動(dòng)力性能、藥物負(fù)載和控制釋放及其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制。其次通過熒光和光聲雙模成像分別監(jiān)測(cè)藥物動(dòng)態(tài)和精確定位腫瘤大小,最后通過異種移植皮下腫瘤模型研究pRu-pNIPAM@RBT的抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在生物成像指導(dǎo)下pRu-pNIPAM@RBT能有效地消融腫瘤并且不對(duì)周邊正常組織產(chǎn)生明顯傷害,生物安全性評(píng)估也說明了pRu-pNIPAM@RBT具有良好的生物相容性。第三章:制備具有高負(fù)載能力的二維雪花狀釕納米,在此基礎(chǔ)上合成具有生物響應(yīng)性的納米體系RuNPs@ICG-BLZ。利用納米粒子對(duì)實(shí)體瘤特有的增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))被動(dòng)靶向腫瘤組織,減少M(fèi)2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并聯(lián)合光動(dòng)力學(xué)療法抗結(jié)直腸癌。首先我們通過實(shí)驗(yàn)證明RuNPs@ICG-BLZ具有較高的藥物負(fù)載率和敏感的炎癥響應(yīng)性。其次,在細(xì)胞水平研究RuNPs@ICG-BLZ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和滲透細(xì)胞球的能力。最后利用異種移植小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估RuNPs@ICG-BLZ抗腫瘤效果,并通過免疫熒光切片研究RuNPs@ICG-BLZ在體內(nèi)的抗腫瘤原理。
【圖文】：

2. Organ Systems That Dictate Nanoparticle (NP) Circulation, Distr響納米粒子在體內(nèi)循環(huán)、分布和遞送的組織器官。納米醫(yī)學(xué)腫瘤藥物旨在針對(duì)不同患者量身定制特定治療藥物。而實(shí)現(xiàn)這一重大目是克服藥物精確輸送至病灶位置過程中所產(chǎn)生的生理和病理并發(fā)癥[3靶向遞送藥物到腫瘤方面已經(jīng)顯示出些許潛力，但納米粒子和生物系統(tǒng)生理學(xué)和病理生理學(xué)相互作用，且每位患者都是特異的，這阻礙了腫瘤化[38, 39]。許多研究者的目標(biāo)是開發(fā)出對(duì)正常組織毒性最小的強(qiáng)化腫瘤特異性藥物向治療仍然存在多種生物學(xué)挑戰(zhàn)，包括腫瘤的遺傳多樣性、異質(zhì)性、藥物遞送效率低、可能導(dǎo)致全身毒性的脫靶效應(yīng)等[40, 41]。為了解決以上

Localization of free RBT (green) and nuclei labeled by DAPI (blue共聚焦檢測(cè)細(xì)胞對(duì) RBT 的吸收情況。體成像和腫瘤定位多功能納米平臺(tái)，pRu-pNIPAM@RBT 具有熒光（FL）和光聲。為了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物的積累和生物分布，我們用小動(dòng)物活體成鼠體內(nèi)的熒光分布[52]。如 Figure 2-12A 和 12B 所示@RBT 組在瘤內(nèi)注射后熒光強(qiáng)度都呈現(xiàn)了時(shí)間依賴性減弱，，值@RBT 組熒光減少得更慢，說明了 pRu-pNIPAM@RBT 能夠延間，這是由于納米粒子在實(shí)體瘤內(nèi)的 EPR 效應(yīng)引起的。在注射@RBT 組的熒光強(qiáng)度還有 71%左右，是 RBT 組的 2 倍。在注射
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.5;R943

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本文編號(hào)：2599384