【摘要】：根據(jù)腫瘤環(huán)境的生理特征,人為構(gòu)筑具有特定結(jié)構(gòu)與功能的納米尺度藥物載體,使之對(duì)腫瘤組織具有特異性靶向、影像診斷并實(shí)現(xiàn)多種治療功能,將成為癌癥高效診斷與治療的關(guān)鍵。將空心-介孔納米載體的高比表面積以及選擇透過(guò)性與超順磁氧化鐵納米顆粒(IONPs)的生物相容性以及多種在體診斷-治療模式相結(jié)合,發(fā)展腫瘤的多模態(tài)分子影像診斷以及聯(lián)合治療策略,將為納米技術(shù)應(yīng)用于癌癥的臨床個(gè)體化診療提供重要的科學(xué)依據(jù)與方法參考。本研究主要在新型超順磁空心-介孔納米結(jié)構(gòu)的制備方法,及其作為多功能藥物載體在腫瘤成像以及光熱-化學(xué)聯(lián)合治療方面開(kāi)展了相關(guān)工作:一、設(shè)計(jì)合成了具有內(nèi)部空腔及介孔外殼的二氧化硅納米管(SNT);以該結(jié)構(gòu)為模板,發(fā)展了Fe_3O_4的高溫?zé)岱纸庠缓铣煞椒?獲得了SNT@Fe_3O_4功能復(fù)合載體;該超順磁納米管具備良好的阿霉素負(fù)載及pH響應(yīng)釋放性能、較大的飽和磁化強(qiáng)度以及磁共振成像(MRI)性能;在其表面包裹透明質(zhì)酸后,可特異性靶向過(guò)表達(dá)CD44的腫瘤細(xì)胞(如小鼠4T1乳腺癌細(xì)胞);靜脈注射入小鼠后,藥物載體可在受體靶向及磁場(chǎng)靶向共同作用下,顯著提高在腫瘤組織內(nèi)的富集,并實(shí)現(xiàn)腫瘤的MRI診斷及化學(xué)治療。二、發(fā)展了以功能化氧化硅模板以及氧化鐵修飾層原位沉積制備“蛋黃-蛋殼”型多功能藥物載體的新策略。利用氧化鐵外殼的介孔特性,實(shí)現(xiàn)了對(duì)所負(fù)載化療藥物的酸響應(yīng)釋放,確保了藥物在遞送過(guò)程中的微量釋放以及在腫瘤組織中的特異性釋放,以提高其腫瘤治療效果;利用金納米棒的光熱轉(zhuǎn)換特性,實(shí)現(xiàn)藥物的溫度響應(yīng)快速釋放,即實(shí)現(xiàn)藥物的外源刺激控制釋放。將該多功能藥物載體進(jìn)行表面改性后,實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的外加磁場(chǎng)靶向、受體靶向及腫瘤近紅外光熱-化學(xué)聯(lián)合治療,為基于納米技術(shù)的腫瘤治療平臺(tái)的建立提供重要參考依據(jù)。三、多巴胺自聚合作為一種新型仿生合成及基體材料的表面改性策略,在構(gòu)筑功能化以及生物相容性納米結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出了巨大潛力。本章發(fā)展了納米級(jí)聚多巴胺(PDA)模板,利用其天然的鐵親和表面(鄰苯二酚基團(tuán)),以高溫?zé)岱纸馔緩皆怀练e了一層厚度可控的四氧化三鐵修飾層;以超聲輔助的多巴胺自聚合過(guò)程,在四氧化三鐵表面包覆了一層PDA外殼;以含有二硫鍵的氧化還原活性連接臂連接化療藥物阿霉素及氨基化聚乙二醇;將藥物前體分子共價(jià)偶聯(lián)于三明治型納米顆粒表面,構(gòu)建了聚多巴胺納米診斷治療載體,并在體外表現(xiàn)出了還原響應(yīng)藥物釋放特性;經(jīng)靜脈注射后,該載體可對(duì)4T1皮下移植瘤小鼠進(jìn)行MRI及光聲成像(PAI),經(jīng)磁場(chǎng)誘導(dǎo)的腫瘤主動(dòng)靶向以及近紅外激光輻照后,獲得了良好的腫瘤治療效果。以上研究工作提供了超順磁四氧化三鐵和空心介孔氧化硅復(fù)合材料的普適組裝策略及多功能納米載藥系統(tǒng)的制備方法,初步探討了其在腫瘤診療一體化中的應(yīng)用,為高效納米診療劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)提供了重要的科學(xué)依據(jù)與方法參考。
【圖文】：

圖 1.1 基于納米藥物遞送體系的腫瘤靶向治療策略[10]診療一體化的基本理念，納米載藥系統(tǒng)需具備以下特征：生物相容性作用；藥物負(fù)載率高，能在生物體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)，靶向到特定部位；到達(dá)藥物能有效釋放，而在遞送過(guò)程中不釋放或少釋放；能通過(guò)分子影像測(cè)治療試劑的體內(nèi)分布情況及治療效果。當(dāng)前發(fā)展的診療一體化體系中要缺陷包括：載體本身有毒；化療藥物負(fù)載率低，容易在血液循環(huán)中泄腫瘤部位不能很好的釋放；治療手段單一，難以抑制腫瘤發(fā)展或治療。例如，量子點(diǎn)是一種優(yōu)異的熒光示蹤探針，近紅外發(fā)光能很好地避背景熒光的干擾，靈敏度高，但是大多數(shù)量子點(diǎn)（如 CdSe、PbSe 等，限制了其使用；脂質(zhì)體由于其生物相容性好自 1960 年開(kāi)始已經(jīng)被蛋白和藥物載體上，但脂質(zhì)體在制備過(guò)程中尺寸和形貌難以準(zhǔn)確控制也比較困難。目前研究較多的兩親性高分子載體可在水中自組裝形成膠

吞運(yùn)輸至 Hela 細(xì)胞內(nèi)。Nel 等人發(fā)現(xiàn)：利用非共價(jià)途徑以 PEI 改性介孔二化硅表面，不僅能得到用于吸附 DNA/siRNA 分子的正電性表面，，還可增加細(xì)對(duì)介孔二氧化硅載體的內(nèi)吞效率[28]。與傳統(tǒng)介孔二氧化硅相比，樹(shù)狀介孔二氧化硅是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型孔載體，其獨(dú)特的中心放射狀孔道有利于孔道內(nèi)部與客體分子充分接觸以提高載效率。與傳統(tǒng)介孔硅（如 MCM-41 或 SBA-15 等）相比，在孔徑控制、孔道開(kāi)放性及通透性上具備較明顯優(yōu)點(diǎn)；與常用的聚苯乙烯微球相比，其比表面積大，并可實(shí)現(xiàn)對(duì)納米顆粒的由內(nèi)至外均勻填充。同時(shí)具有較高的光學(xué)透明度、于合成及尺寸控制，并可以進(jìn)行多種表面硅烷化改性，因此是一種優(yōu)良的納米體。這種大孔徑的樹(shù)狀 SiO2在蛋白、酶、抗體、核酸等大分子的裝載和遞送面有不可比擬的優(yōu)勢(shì)[30-35]。通過(guò)改變反應(yīng)參數(shù)，樹(shù)狀硅的放射性孔徑從幾納米數(shù)十納米連續(xù)可調(diào)，相應(yīng)可以裝載小分子藥物到納米尺寸的質(zhì)粒 DNA（圖 1.2）。如，Kwon 等制備出孔徑為 30 nm 的超大孔徑樹(shù)狀硅，可高效裝載和遞送白細(xì)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2593449