【摘要】：發(fā)育遺傳藥理學(xué)主要研究?jī)和瘋�(gè)體發(fā)育和遺傳因素如藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體等對(duì)藥物處置、藥物異常代謝或藥物不良反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物反應(yīng)差異起作用的生長(zhǎng)發(fā)育因素以及蛋白和基因等因素,并利用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段,選擇合適的藥物和劑量,預(yù)測(cè)患者的藥物治療效果,為患者提供更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化治療方案,達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。兒童由于受到身體組成、肝藥酶活性、轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和腎臟發(fā)育等個(gè)體因素的影響,其藥代動(dòng)力學(xué)特征跟成人相比存在顯著差異,同時(shí)也存在較大的個(gè)體間差異。尤其對(duì)于新生兒和嬰幼兒來(lái)說(shuō),如果相關(guān)基因尚未表達(dá),基因型與表型的相關(guān)性就可能不會(huì)立即顯現(xiàn),藥物的治療作用就會(huì)有所不同。因此,了解個(gè)體發(fā)育過(guò)程以及基因變異對(duì)藥物處置和藥物不良反應(yīng)的作用,可以為兒童藥物治療決策提供更有價(jià)值的信息,達(dá)到提高治療有效性,降低不良反應(yīng)的目的。孟魯司特和氯雷他定是兒科常用的治療藥物,二者均屬于高代謝藥物。由于受到生長(zhǎng)發(fā)育的影響和體內(nèi)相應(yīng)的肝藥酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響,二者在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征與成人相比具有顯著性差異,同時(shí)也存在較大的個(gè)體間差異,導(dǎo)致存在治療失敗或產(chǎn)生毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此,迫切需要研究?jī)和@一特殊群體中個(gè)體發(fā)育和遺傳因素對(duì)體內(nèi)孟魯司特和氯雷他定藥物處置過(guò)程的影響,以提高藥物治療的安全性和有效性。目的:本研究旨在確定發(fā)育遺傳藥理學(xué)對(duì)孟魯司特和氯雷他定藥代動(dòng)力學(xué)的影響,探究影響孟魯司特清除率和氯雷他定代謝率個(gè)體差異的發(fā)育和遺傳因素,為兒童個(gè)體化用藥提供有效信息。方法:本研究收集服用孟魯司特和氯雷他定進(jìn)行治療的兒童患者的血液樣本。對(duì)于服用孟魯司特的患者,采用HPLC-FLD方法測(cè)定孟魯司特的血藥濃度。檢測(cè)患者CYP2C8*1B(rs7909236)和SLCO2B1 c.935GA(rs12422149)的基因多態(tài)性。利用NONMEM軟件建立兒科人群群體藥代動(dòng)力學(xué)模型,估算孟魯司特在兒童患者中的清除率。最后利用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件考察年齡、體重和基因型等因素對(duì)孟魯司特清除率的影響。對(duì)于服用氯雷他定的患者,采用LC/MS/MS方法測(cè)定氯雷他定及其活性代謝物地氯雷他定的血藥濃度。檢測(cè)患者CYP2D6*4(rs3892097)、CYP2D6*5(整個(gè)基因缺失)、CYP2D6*10(rs1065852)和CYP2D6*41(rs28371725)的基因多態(tài)性。再通過(guò)計(jì)算地氯雷他定和氯雷他定的摩爾濃度比值,確定氯雷他定的代謝率。最后利用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件考察年齡、體重和基因型等因素對(duì)氯雷他定代謝率的影響。結(jié)果:50例服用孟魯司特的兒童患者中,SLC02B1 c.935GA(rs12422149)基因型對(duì)孟魯司特的清除率具有顯著影響:SLC02B1 c.935 GA和c.935 AA攜帶者孟魯司特的清除率明顯高于c.935 GG攜帶者(清除率分別為:0.94±0.26L/h和0.77±0.77 L/h,Mann-Whitney U檢驗(yàn),p=0.020),體重對(duì)孟魯司特的清除率也具有顯著的相關(guān)性(p0.0001)。最后的多元線性回歸分析顯示,與孟魯司特清除率相關(guān)聯(lián)的獨(dú)立因素為體重(p=0.035)和SLC0281c.935GA(p=0.045)。這兩個(gè)因素可以解釋孟魯司特清除率44.1%的變異性(R2=0.464)。40例服用氯雷他定的兒童患者中,CYP2D6a*10基因型對(duì)氯雷他定代謝率具有顯著影響:在CYP2D6*10GA和AA攜帶者中,氯雷他定代謝率明顯低于野生純合子GG攜帶者(代謝率分別為:9.37±7.54和16.94±14.12,Mann-Whitney U檢驗(yàn),p=0.028),體重對(duì)與氯雷他定的代謝率也具有顯著的相關(guān)性(p=0.030)。最后的多元線性回歸分析顯示,與氯雷他定代謝率相關(guān)聯(lián)的獨(dú)立因素為體重(p=0.046)和CYP2D6*10(p=0.043)。這兩個(gè)因素可以解釋氯雷他定代謝率16.5%的變異性(R2=0.207)。結(jié)論:本研究闡明了中國(guó)兒童中的個(gè)體發(fā)育因素和遺傳因素對(duì)孟魯司特清除率和氯雷他定代謝率的影響。研究表明,體重和SLC02B1 c.935GA基因多態(tài)性是影響孟魯司特藥代動(dòng)力學(xué)的重要因數(shù),體重和CYP2D6*10是影響氯雷他定藥代動(dòng)力學(xué)的重要因數(shù),為以后孟魯司特和氯雷他定在兒童中的治療提供指導(dǎo)信息。
【圖文】：

圖２－１體重與孟魯司特清除率的關(guān)系逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２－１邋Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ邋ｂｅｔｗｅｅｎ邋ｂｏｄｙ邋ｗｅｉｇｈｔ邋ａｎｄ邋ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ邋ｃｌｅａｒａｎｃｅ逡逑

圖２－２邋ＳＬＣ０２Ｂ１基因型與孟魯司特清除率的關(guān)系逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２－２邋Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ邋ｂｅｔｗｅｅｎ邋ＳＬＣ０２Ｂ１邋ｇｅｎｏｔｙｐｅ邋ａｎｄ邋ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ邋ｃｌｅａｒａｎｃｅ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R969

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本文編號(hào)：2593098