【摘要】：細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs,cyclin-dependent kinase)在細胞分裂周期中起著至關(guān)重要的作用,可以主導(dǎo)細胞周期的啟動、進行和結(jié)束。CDKs抑制劑通過占據(jù)ATP結(jié)合口袋的活性空腔,抑制蛋白激酶復(fù)合物的激活,誘導(dǎo)細胞凋亡,從而達到抑制腫瘤的目的。作為腫瘤靶向治療的新突破點,CDKs抑制劑的研發(fā)是當(dāng)前科學(xué)工作者追求的目標(biāo)之一。目前CDK2抑制劑作為抗腫瘤藥物已進入臨床研究,表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用,在治療癌癥方面具有良好的前景。本文通過對已知的CDK2抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究,設(shè)計并合成了一類新型吡唑并嘧啶類CDK2抑制劑,對其藥理活性的研究,為腫瘤靶向抑制劑的研究與開發(fā)提供理論和實驗基礎(chǔ)。CDK2抑制劑吡唑并嘧啶類化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計與分子對接研究。通過對ATP與CDK2的結(jié)合模式、已知的抑制劑與CDK2的構(gòu)效關(guān)系分析,設(shè)計了一類新型的吡唑并嘧啶類CDK2抑制劑。在AutoDock 4.0軟件平臺,對所設(shè)計的32個CDK2抑制劑進行虛擬活性篩選研究,根據(jù)對接自由結(jié)合能ΔG和抑制常數(shù)Ki值的分析,以及與CDK2的對接模式分析,討論取代基種類對分子對接結(jié)果產(chǎn)生的影響。根據(jù)分子對接的預(yù)測結(jié)果,確定擬合成的15個目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。CDK2抑制劑吡唑并嘧啶類化合物的合成研究。在綜述吡唑并嘧啶類化合物合成方法的基礎(chǔ)上,確定目標(biāo)化合物的合成路線。以乙氧基亞甲基丙二腈和叔丁基肼為起始原料,經(jīng)過Paal-Knorr環(huán)化反應(yīng)、嘧啶關(guān)環(huán)、鹵素取代、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)以及縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過考察溶劑、溫度、催化劑和縮合劑等因素對反應(yīng)的影響,確定各步反應(yīng)的最佳條件。利用微波輔助合成等方法,對合成條件進行優(yōu)化研究,共合成了15個未見文獻報道CDK2抑制劑吡唑并嘧啶類化合物,總產(chǎn)率約為30%,并通過1H NMR,13C NMR和質(zhì)譜進行了結(jié)構(gòu)確認。CDK2抑制劑吡唑并嘧啶類化合物的抗腫瘤藥理活性測試。以乳腺癌MCF-7細胞為實驗對象,采用CCK-8的方法,對CDK2抑制劑吡唑并嘧啶類化合物進行抗腫瘤藥理活性檢測。結(jié)果表明,設(shè)計的吡唑并嘧啶類衍生物對乳腺癌MCF-7細胞具有一定的抑制活性,IC50可達10μM。
【圖文】：

圖 1-1 細胞周期調(diào)控機制Figure 1-1 Mechanism of cell cycle regulation為止，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的 CDKs 有 13 種亞型，其中，直接調(diào)要有 CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6[7]。它們在結(jié)構(gòu)上由 -螺旋組成的 C 末端和 β-折疊組成的 N 末端組成，末端的形成域之間。CDKs 抑制劑可以占據(jù) ATP 結(jié)合口白激酶復(fù)合物的激活，誘導(dǎo)細胞凋亡，達到抗腫瘤的目s 家族中，CDK2 的晶體結(jié)構(gòu)無論是在結(jié)構(gòu)還是在生化。它是細胞進行有絲分裂時至關(guān)重要的激酶[9]。CDK2度活化、CDK2 和周期蛋白 E 協(xié)同異常表達，，都能夠?qū)О�、卵巢癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌的腫瘤組織中。鑒于 CDK2 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性和重要性，調(diào)節(jié)細胞分裂將為腫瘤的治療打開新的局面。目前，找到選用更小的藥物來抑制 CDK2 的活性，從而阻止腫瘤細胞

CDK2與三磷酸腺苷(ATP)
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5;R96

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本文編號：2590321