【摘要】：鄰羥基苯甲腈是醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、液晶材料等的重要中間體。例如,鄰羥基苯甲腈是心腦血管疾病治療藥物鹽酸布尼諾爾合成的關(guān)鍵中間體。鄰羥基苯甲腈屬于6.1類毒性物質(zhì),具有刺激性氣味,皮膚接觸及吸入可能會引起嚴(yán)重的眼睛損傷、皮膚刺激、頭痛、頭暈、虛弱、崩潰、無意識,導(dǎo)致皮膚過敏、中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰弱,甚至死亡。鄰羥基苯甲腈具有水溶性可造成水污染,從而造成嚴(yán)重的環(huán)境問題。因此,本研究開展鄰羥基苯甲腈的毒代動力學(xué)研究,為其合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù),本文從以下幾個方面開展研究:一、大鼠中鄰羥基苯甲腈的動力學(xué)基本特性研究建立了大鼠血漿中鄰羥基苯甲腈濃度測定的LC-MS/MS法。血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白質(zhì)、高速離心后取上清液進(jìn)行分析。鄰羥基苯甲腈在0.050~20.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r0.99);定量下限為0.050μg/mL;鄰羥基苯甲腈的提取回收率穩(wěn)定且大于70%。方法的選擇性、精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)、樣品穩(wěn)定性、殘留等均符合生物樣品分析的要求。大鼠分別單次經(jīng)口灌胃染毒250、500和1000 mg/kg及靜注染毒20mg/kg的鄰羥基苯甲腈,在給藥前和給藥后不同時間點(diǎn)采血,并對血漿樣品進(jìn)行LC-MS/MS分析測定。通過DAS2.1.1藥代動力學(xué)軟件獲得主要的毒代吸收動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,鄰羥基苯甲腈低、中、高三個劑量組T_(max)在0.133~0.200 h之間,說明鄰羥基苯甲腈吸收較快;低、中、高三個劑量組T_(1/2)分別為4.63±1.96 h、5.35±2.52 h及6.36±3.39 h,三者之間的半衰期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。同時三個劑量的AUC_((0-t))分別為183±74.1μg/L·h、81.7±36.4μg/L·h和193±104μg/L·h,與劑量呈正相關(guān)。此外,250、500和1000 mg/kg三個劑量組的鄰羥基苯甲腈絕對生物利用度分別為40.9%、43.5%和53.0%。二、大鼠中鄰羥基苯甲腈的組織分布研究建立了大鼠組織中鄰羥基苯甲腈濃度測定的LC-MS/MS法。組織樣品經(jīng)勻漿后用乙腈沉淀蛋白,高速離心后取上清液進(jìn)行分析。鄰羥基苯甲腈在0.050~10.0μg/mL呈良好的線性關(guān)系(r0.99);定量下限為0.050μg/mL;鄰羥基苯甲腈的提取回收率穩(wěn)定且大于70%;方法的選擇性、精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)、樣品穩(wěn)定性、殘留等均符合生物樣品分析要求。大鼠經(jīng)口灌胃染毒1000 mg/kg鄰羥基苯甲腈后,探究不同時間其在心臟、肝臟、脾臟、腎臟、小腸、甲狀腺、睪丸、脂肪、皮膚組織、血漿等中的分布情況。結(jié)果顯示,大鼠經(jīng)口灌胃染毒1000 mg/kg鄰羥基苯甲腈后,鄰羥基苯甲腈在組織中分布廣泛。小腸、肝臟和腎臟為三個主要的分布器官。小腸和甲狀腺的鄰羥基苯甲腈的含量隨時間的延長,含量先上升再逐漸下降。在肝臟和腎臟中,鄰羥基苯甲腈的含量隨時間的延長,含量緩慢下降。在其他大部分組織中,鄰羥基苯甲腈的濃度與血漿中濃度趨勢一致。24 h后,9種組織的鄰羥基苯甲腈濃度幾乎都在定量限以上,提示可能有蓄積現(xiàn)象。三、大鼠中鄰羥基苯甲腈的排泄研究建立了大鼠糞便、尿液和膽汁中鄰羥基苯甲腈的LC-MS/MS濃度測定法。排泄樣品經(jīng)乙酸乙酯萃取揮干后,殘余物用甲醇:水(1:1;v/v)溶解,取上清液進(jìn)樣分析。鄰羥基苯甲腈在0.60~19.2μg/mL濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r0.99),定量下限為0.600μg/mL,提取回收率穩(wěn)定且大于70%。方法的選擇性、殘留、精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)、樣品穩(wěn)定性等均符合生物樣品分析要求。大鼠經(jīng)口染毒1000 mg/kg鄰羥基苯甲腈后,鄰羥基苯甲腈在24 h內(nèi)的膽汁累積排泄率為0.0274±0.0207%;144 h內(nèi)鄰羥基苯甲腈的糞便累積排泄率為1.55±1.89%;72 h內(nèi)鄰羥基苯甲腈的尿液累積排泄率為5.99±27.1%;結(jié)果表明大鼠單次經(jīng)口染毒1000 mg/kg鄰羥基苯甲腈后,僅有小部分的鄰羥基苯甲腈通過膽汁排泄;在0-72內(nèi),鄰羥基苯甲腈主要通過尿液進(jìn)行排泄。四、鄰羥基苯甲腈體外代謝試驗(yàn)研究研究了不同種屬的肝微粒體、重組P450酶對鄰羥基苯甲腈的代謝。分別配制不同種屬的鄰羥基苯甲腈肝微粒體體系,加入重組P450酶和NADPH溶液,置37℃水浴中,分別在孵育后0、15、30、60和90 min終止反應(yīng),采用LC-MS/MS方法測定藥物濃度。結(jié)果顯示體外重組人細(xì)胞色素P450酶孵育實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),介導(dǎo)鄰羥基苯甲腈代謝酶是CYP2B6。五、鄰羥基苯甲腈體外血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)研究采用平衡透析法研究鄰羥基苯甲腈對大鼠、Beagle犬和人血漿的體外血漿蛋白結(jié)合率。通過LC-MS/MS方法測定透析膜兩側(cè)藥物濃度。結(jié)果顯示,鄰羥基苯甲腈與大鼠血漿蛋白的結(jié)合率為68.9~78.0%;與Beagle犬的血漿蛋白結(jié)合率為65.8~68.8%;與人的血漿蛋白結(jié)合率為72.9~77.2%。結(jié)果表明鄰羥基苯甲腈與同一種屬血漿蛋白結(jié)合率均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);不同種屬間蛋白結(jié)合率有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。
【圖文】：

33-5. 5 只大鼠靜注 20 mg/kg 鄰羥基苯甲腈后的平均藥時力學(xué)參數(shù).1.1 軟件的非房室模型計算大鼠經(jīng)口染毒鄰羥基Tmax、T1/2、Cmax、AUC（0-t）、AUC（0-∞）和 AUC(t-∞毒代動力學(xué)參數(shù)顯示如表 2-30~表 2-32 所示，學(xué)參數(shù)如表 2-33 所示。表 2-34 為單次灌胃和力學(xué)參數(shù)的對比。從表2-34結(jié)果可以看到，250

5只大鼠灌胃不同劑量的鄰羥基苯甲腈后的平均藥時曲線
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R99

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本文編號：2590281