【摘要】：目的針對(duì)HER2(人類表皮生長(zhǎng)因子受體2)陽性的癌癥構(gòu)建一個(gè)有效的納米藥物傳遞載體。利用微陣列芯片系統(tǒng)從“一珠一物”多肽文庫中篩選HER2特異性親和的短肽(命名為HE2),并研究HER2靶向的多肽HE2(YDLKEPEH)和細(xì)胞穿膜肽TAT(GRKKRRQRRRPPQ)共同修飾的脂質(zhì)體在腫瘤藥物傳遞及成像方面是否能呈現(xiàn)出協(xié)同的效果,旨在證明該藥物遞送載體對(duì)HER2陽性的癌癥具有潛在的診斷和治療應(yīng)用價(jià)值。方法利用微陣列芯片系統(tǒng),針對(duì)HER2蛋白分子,從106“一珠一物”多肽文庫中篩選到特異性親和短肽HE2,通過表面等離子體共振成像儀(SPRi)測(cè)量多肽HE2的親和力(KD值)。利用共聚焦顯微鏡檢測(cè)多肽HE2對(duì)細(xì)胞的親和性。并基于篩選得到的親和多肽HE2和穿膜肽TAT,構(gòu)建了四種類型的脂質(zhì)體。分別為單一多肽修飾的脂質(zhì)體(HE2-LS、TAT-LS),傳統(tǒng)未修飾的脂質(zhì)體(LS)以及協(xié)同性脂質(zhì)體(HE2/TAT-LS)。最后在體外細(xì)胞水平,體內(nèi)動(dòng)物水平上對(duì)四種類型脂質(zhì)體的藥物傳遞效率及腫瘤治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果針對(duì)HER2分子,利用微陣列芯片系統(tǒng),從“一珠一物”多肽文庫中篩選得到特異性親和短肽HE2。通過表面等離子體共振成像儀(SPRi)測(cè)得HE2的親和力KD值為3.9×10-8 mol/L。多肽探針細(xì)胞水平的成像顯示在HER2陽性的SKBR3細(xì)胞上具有高親和力。多肽修飾到脂質(zhì)體表面后通過動(dòng)態(tài)光散射儀(DLS)和生物透射電子顯微鏡(TEM)進(jìn)行表征,結(jié)果顯示四種類型的顆粒平均粒徑和電位是HE2/TAT-LS(154.7 nm,-13.8 m V),HE2-LS(157.6 nm,-14.0 m V),TAT-LS(150.3 nm,-13.6 m V),LS(140.2 nm,-12.8 m V)。同時(shí)測(cè)量的包封率為:HE2/TAT-LS-DOX:81.26%,TAT-LS-DOX:80.36%,HE2-LS-DOX:80.48%和LS-DOX:79.35%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,協(xié)同性脂質(zhì)體具有較好的細(xì)胞親和性和穿透性。體內(nèi)動(dòng)物熒光成像結(jié)果顯示協(xié)同性脂質(zhì)體在腫瘤部位具有較強(qiáng)的熒光信號(hào)。抑瘤實(shí)驗(yàn)中協(xié)同性脂質(zhì)體展示出較好的腫瘤殺傷效果。結(jié)論本實(shí)驗(yàn)利用高通量微陣列芯片成功篩選出HER2靶向的多肽(HE2),并利用HE2和TAT多肽成功構(gòu)建了協(xié)同性脂質(zhì)體,實(shí)現(xiàn)了腫瘤藥物靶向遞送及腫瘤部位精準(zhǔn)成像的目的。該藥物遞送載體在很大程度上減少了化療藥物用量,降低了藥物毒副作用。對(duì)HER2陽性的乳腺癌具有診斷和治療的應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2577836