【摘要】：本研究通過對肝臟系統(tǒng)疾病有明確療效的藥物丁香葉中的主要有效成分丁香苦苷(SYR)包封于可生物降解的高分子材料(聚乙二醇修飾的聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PEG-PLGA))中,以PEG-PLGA為載體制備納米藥物。 1SYR-PEG-PLGA納米粒的工藝研究與處方篩選 以納米粒的粒徑、包封率、載藥量等為評價指標,采用單因素考察法與正交設計結合進行工藝與處方優(yōu)化。優(yōu)化結果表明,以PEG-PLGA嵌段共聚物為載體材料,poloxamer188為穩(wěn)定劑,采用復乳法制備的SYR-PEG-PLGA納米粒(SYR-NPs)溶液外觀呈現(xiàn)淡藍色乳光,總包封率及總載藥量分別為(48.8±1.26)%和(11.01±0.39)%；粒徑為(87.69±0.39)nm,Zeta電位為-35.7±2.46mV。隨后,以外觀、復溶性及粒徑等為評價指標,采用比較實驗法進行凍干工藝研究,結果顯示,濃度為3%的海藻糖作為凍干保護劑的SYR-NPs外觀呈疏松的白色粉末,復溶性良好；與凍干前比較,包封率、載藥量、Zeta電位無變化,粒徑稍有增加,但仍小于90nm。經(jīng)驗證顯示,重現(xiàn)性較好,工藝可行。 2.SYR-NPs藥動學及體內(nèi)分布研究 以SYR生理鹽水溶液為對照組,研究SYR-NPs的藥動學參數(shù),經(jīng)大鼠尾靜脈注射給藥后在設計的時間點眼眶取血,HPLC測定SYR的血藥濃度,用3P97軟件進行處理數(shù)據(jù),擬合藥動學參數(shù)。結果表明,納米粒組的藥時過程符合二室模型動力學特征。在給藥劑量相同時,與生理鹽水組相比,SYR-NPs組在大鼠體內(nèi)的T1/2α和T1/2β顯著延長,AUC、血漿清除率顯著增高,結果表明將藥物制成納米劑型后,延長了藥物在體內(nèi)的作用時間,使機體對藥物的利用率和生物利用度得到了很大提高。 以昆明小鼠為實驗動物,經(jīng)過小鼠尾靜脈注射SYR-NPs溶液和SYR生理鹽水溶液,HPLC法檢測全血及各組織中SYR的濃度,梯形法計算SYR在小鼠各組織的蓄積情況。實驗證實,納米粒組與SYR生理鹽水組比較,納米粒組能顯著增加給藥后小鼠肝組織內(nèi)SYR和HT的藥物含量,且延長了代謝時間,納米粒能明顯提高SYR在肝臟中的分布,顯示出納米粒制劑具備一定的肝靶向特性。 3SYR-NPs藥效學研究 建立D—GalN誘導的大鼠急性肝損傷模型,采用半自動生化分析儀分析血清ALT.AST活性,光學顯微鏡觀察HE染色病理切片,探討納米粒的保肝作用。結果表明,各藥物組均能降低大鼠血清中ALT.AST活性,能明顯改善肝組織損傷的程度。納米粒組與SYR組能明顯減輕肝組織變性和壞死程度,并減輕炎癥反應,且納米粒作用更為明顯,說明SYR-NPs對D—GalN誘導的大鼠急性肝損傷有明顯的預防保護作用。 4SYR-NPs體外抗腫瘤活性研究 采用MTT法考察納米粒對HepG2.2.15細胞的毒性,結果表明,游離藥物組與納米粒組對HepG2.2.15細胞增殖均具有抑制作用,并隨藥物濃度的增加抑制率增大；相同濃度時各組藥物的抑制率隨時間延長而上升；納米粒組隨孵育時間延長,抑制率逐漸升高并達到游離藥物的抑制水平,表明納米粒組有明顯的緩釋效應。 本研究成功制備了SYR.NPs,其形態(tài)圓整且均一,粒徑小于90nm,具有較窄的粒徑分布；體外釋放符合Higuchi方程,具有一定的緩釋特性：在大鼠體內(nèi)的清除較慢,延長了在體內(nèi)的循環(huán)時間,具備一定的長循環(huán)效果；在小鼠體內(nèi)組織分布具有一定的肝靶向作用。對D-GalN誘導的大鼠急性肝損傷有明顯的預防保護作用；對HepG2.2.15細胞增殖有抑制作用。
【學位授予單位】：黑龍江中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R96

【參考文獻】

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1 趙三平,馮增國;基于光聚合星型PEG-b-PCL大分子單體可生物降解水凝膠的合成及表征[J];高分子學報;2003年02期

2 周曉明;王玉龍;顧偉;;PBS-PEG生物降解聚酯共聚物的合成與性能[J];高分子材料科學與工程;2012年05期

3 陳莉,杜錫光,趙保中,景遐斌,陳學思;聚羥基乙酸及其共聚物[J];高分子通報;2003年01期

4 趙明;孫大鵬;王丹;韓晶;王金蘭;張樹軍;;紫丁香樹皮和樹枝中丁香苦苷、橄欖苦苷和丁香苷的質(zhì)量分數(shù)[J];東北林業(yè)大學學報;2013年06期

5 陳莉,趙保中,杜錫光;聚羥基乙酸及其共聚物的研究進展[J];化工新型材料;2002年03期

6 張軍鋒;張樹軍;;丁香屬植物的化學成分及其藥理作用的研究進展[J];海南大學學報(自然科學版);2007年02期

7 薛猛;朱融融;秦黎黎;李發(fā)潔;劉志學;孫曉宇;汪世龍;;鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒的抗腫瘤活性及藥代動力學研究[J];中國科學(B輯:化學);2009年02期

8 姜新;姜，

本文編號：2575062