【摘要】：富馬酸喹硫平是一種非典型抗精神病藥,臨床作為精神分裂癥的一線治療藥物。本文綜述了富馬酸喹硫平自1987年發(fā)現(xiàn)至今的合成研究進(jìn)展。
【圖文】：

·1410·中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJournalofPharmaceuticals2017,48(10)成路線(圖1)[7]。硫醚3與三光氣反應(yīng)得2-異氰酸基二苯硫醚(4)，4在多聚磷酸(PPA)作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得二苯并[b,f][1,4]硫氮-11(10H)-酮(5)，2步收率96％(以3計(jì))；接下來，5在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺作用下制得氯代產(chǎn)物11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮(6)，粗品6不經(jīng)純化直接與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)得11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮(7)，粗品7不經(jīng)純化直接與2-(2-氯乙氧基)乙醇(8)在碳酸鈉作堿、碘化鈉作催化劑的條件下于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中發(fā)生親核取代反應(yīng)得2；2溶于乙醇后加入富馬酸成鹽得1，總收率63.4％(以3計(jì))。原料3的市場(chǎng)價(jià)格較高，上述路線要想實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，必須有合適的方法生產(chǎn)3以降低1的合成成本。3可采用如下4條路線來制備(圖2)。①以鄰硝基苯胺(9)為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)得鄰硝基苯基重氮鹽(10)，然后在硫化鈉作用下經(jīng)硫醚化-還原“一鍋法”得2,2'-二氨基二苯硫醚(11)，收率85.3％(以9計(jì))；然后經(jīng)與鹽酸成鹽、�；沃氐�2-乙酰胺基二苯硫醚單重氮鹽(12)，最后經(jīng)脫氮、去保護(hù)得3[8—9]。②以鄰氯硝基苯(13)和苯硫酚在氫氧化鉀作用下于DMSO中反應(yīng)得2-硝基二苯硫醚(14)，14在鋅粉的作用下還原得3，總收率77％[10—12]。③鄰碘苯胺(15)和苯硫酚在銅納米催化劑(Cu-MPTA-1)、碳酸鉀和水的作用下反應(yīng)得3，收率85％[13]；也可以碘化亞銅為催化劑、碳酸鉀為堿，，在NMP中反應(yīng)[14]；還有文獻(xiàn)報(bào)道用氯化亞銅[15]、或氧化銅以及氧化亞銅[16]，作催化劑制得3。④鄰氨基苯硫酚(16)和碘苯在溴化亞銅和碳酸鉀作用下反應(yīng)得3[17]。這4條路線中，路線1步驟冗繁、重氮化反應(yīng)污染較大；路線3和4原料較貴、成本較高。路線2?

?11(10H)-酮(5)，2步收率96％(以3計(jì))；接下來，5在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺作用下制得氯代產(chǎn)物11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮(6)，粗品6不經(jīng)純化直接與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)得11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮(7)，粗品7不經(jīng)純化直接與2-(2-氯乙氧基)乙醇(8)在碳酸鈉作堿、碘化鈉作催化劑的條件下于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中發(fā)生親核取代反應(yīng)得2；2溶于乙醇后加入富馬酸成鹽得1，總收率63.4％(以3計(jì))。原料3的市場(chǎng)價(jià)格較高，上述路線要想實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，必須有合適的方法生產(chǎn)3以降低1的合成成本。3可采用如下4條路線來制備(圖2)。①以鄰硝基苯胺(9)為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)得鄰硝基苯基重氮鹽(10)，然后在硫化鈉作用下經(jīng)硫醚化-還原“一鍋法”得2,2'-二氨基二苯硫醚(11)，收率85.3％(以9計(jì))；然后經(jīng)與鹽酸成鹽、�；沃氐�2-乙酰胺基二苯硫醚單重氮鹽(12)，最后經(jīng)脫氮、去保護(hù)得3[8—9]。②以鄰氯硝基苯(13)和苯硫酚在氫氧化鉀作用下于DMSO中反應(yīng)得2-硝基二苯硫醚(14)，14在鋅粉的作用下還原得3，總收率77％[10—12]。③鄰碘苯胺(15)和苯硫酚在銅納米催化劑(Cu-MPTA-1)、碳酸鉀和水的作用下反應(yīng)得3，收率85％[13]；也可以碘化亞銅為催化劑、碳酸鉀為堿，在NMP中反應(yīng)[14]；還有文獻(xiàn)報(bào)道用氯化亞銅[15]、或氧化銅以及氧化亞銅[16]，作催化劑制得3。④鄰氨基苯硫酚(16)和碘苯在溴化亞銅和碳酸鉀作用下反應(yīng)得3[17]。這4條路線中，路線1步驟冗繁、重氮化反應(yīng)污染較大；路線3和4原料較貴、成本較高。路線2的起始原料價(jià)廉且反應(yīng)圖1以3為原料合成1的路線一Fig.1The1stSyntheticRouteof1fromtheStartingMaterial3圖2原料3的不同路線Fig.2TheSyntheticRoutesof3

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