【摘要】：過氧化物酶體增長因子活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)可調(diào)控葡萄糖、脂類以及膽固醇的代謝,目前是治療代謝綜合征的靶點(diǎn)。本文介紹了PPAR受體的結(jié)構(gòu)及功能,并對PPARγ受體激動劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)綜述。
【圖文】：

化等方面發(fā)揮作用。PPAＲγ被激活后可以促進(jìn)白脂肪細(xì)胞(whiteadipocytes)分化成眾多的小脂肪細(xì)胞而降低脂肪細(xì)胞的數(shù)量［10］。PPAＲγ激動劑，已經(jīng)用于II型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝疾病如肥胖、高血壓和血脂異常等疾病的治療。2PPAＲγ激動劑2．1格列酮類PPAＲγ受體被發(fā)現(xiàn)后，，第1個報道的針對該受體的激動劑就是格列酮類化合物，這類激動劑含有四氫噻唑-2，4-二酮的結(jié)構(gòu)，因此被稱為格列酮結(jié)構(gòu)(thiazolideinediones，TZDs，1，見圖2)。目前，這一類藥物可作用于胰島細(xì)胞治療糖尿病，已經(jīng)上市銷售10余年。圖2化合物1～6的結(jié)構(gòu)由日本武田制藥公司生產(chǎn)的ciglitazone(2，見圖2)是首個上市的格列酮藥物，針對糖尿病和肥胖的動物模型，它可以提高胰島細(xì)胞活性，減弱胰島細(xì)胞對藥物的耐受性［11］。此后一系列含有TZD結(jié)構(gòu)的藥物得到開發(fā)。troglitazone(3，見圖2)［12］是用維生素E的結(jié)構(gòu)片斷取代2的環(huán)己基，這樣可以進(jìn)一步增加化合物的親脂性。但臨床試驗(yàn)表明長期服用該藥物可引起較強(qiáng)的肝毒性，在1997年退市［13］。pio-glitazone(4，見圖2)［14］和rosiglitazone(5，見圖2)［15］是在2的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造得到的，這兩個化合物均含有吡啶結(jié)構(gòu)。englitazone(6，見圖2)［16］是對格列酮類結(jié)構(gòu)的B片斷進(jìn)行改造，氫化吡喃環(huán)的引入使得手性中心增加，B片斷的芳香環(huán)體積增加，與4和5相比活性下降。以上是第1代TDZs類代表藥物，其構(gòu)效關(guān)系顯示，B片斷芳香環(huán)與四氫噻唑二酮相連的亞甲基是活性必須基團(tuán)，B片斷中4-氧基取代苯環(huán)也是活性必須結(jié)構(gòu)，如果改變則會使降糖和降血脂的活性下降或消失。噻唑烷-2，4-二酮結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵藥效團(tuán)，即使利用電子等排原理，使用VA唑烷-2，4-二酮來取代也會使活性下降;如?

ChineseJournalofNewDrugs2015，24(7)773中國新藥雜志2015年第24卷第7期病引起的死亡率，并伴有肝毒性［17］。為了減少和避免以上不良反應(yīng)的發(fā)生，對第1代格列酮類藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，主要集中于B，C兩片斷的優(yōu)化與選擇，形成了第2代格列酮藥物，這一代藥物的顯著特征是在C片段部分具有較大的芳香取代基。以5為先導(dǎo)化合物，將吡啶環(huán)用2-苯基-5-甲基VA唑環(huán)取代得到化合物7(見圖3)，它的降血糖以及降血脂活性與2相似［18］。化合物DＲF-2189(8，見圖3)利用吲哚環(huán)取代5的吡啶環(huán)，藥理活性數(shù)據(jù)顯示這兩個化合物有相同的激動活性［18］，平坦的吲哚環(huán)有利于與活性PPAＲ受體活性口袋結(jié)合。此后，格列酮類藥物的結(jié)構(gòu)改造多集中于左側(cè)C片斷的改造，例如使用二硫戊環(huán)來取代，得到化合物9(見圖3)［19］。分子對接結(jié)果顯示，它可以與受體Ser-432的酰胺鍵通過二硫戊環(huán)作用。9與受體對接打分值剛好與該類化合物的生物活性一致。化合物9由于含有硫辛酸結(jié)構(gòu)，除了具有抗氧化性外，還可以作為PPAＲγ激動劑提高胰島素敏感性及降低甘油三脂水平。圖3化合物7～14的結(jié)構(gòu)隨后報道的另一系列化合物在活性方面不僅可以有效的治療2型糖尿病，而且可以預(yù)防動脈粥樣硬化以及皮膚炎癥引發(fā)的血管狹窄。代表藥物是化合物10(見圖3)，它含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在細(xì)胞水平對于被轉(zhuǎn)染的PPAＲγ細(xì)胞，10的激動活性較5高3倍，而對PPAＲα和PPAＲβ僅有極弱的激動作用［20］。通過體內(nèi)試驗(yàn)同樣也證實(shí)了其活性較5高，而且它具有更長的半衰期。日本DaiichiSankyo制藥公司將10推向臨床試驗(yàn)，但在2009年由于其不良反應(yīng)較大終止于III期臨床;目前，這一化合物正在用于治療干眼癥疾病II期臨床研究階段。化合物BM13．1258(11，?

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2570205