【摘要】：七氟烷(sevoflurane)作為通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的新型含氟吸入性麻醉藥,是臨床上應(yīng)用最為廣泛的全身麻醉藥物之一。目前對(duì)七氟烷的研究結(jié)論不一,但其增加患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生率已有報(bào)道,如何防治七氟烷所致的學(xué)習(xí)記憶功能損傷成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。長(zhǎng)時(shí)程記憶是記憶的主要表現(xiàn)形式,其形成離不開(kāi)穩(wěn)定的基因表達(dá),對(duì)此過(guò)程的調(diào)節(jié)中表觀遺傳學(xué)修飾起著重要的作用。研究證實(shí),神經(jīng)系統(tǒng)中組蛋白的乙�；揎椗c學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白質(zhì)的基因表達(dá)密切相關(guān),因?yàn)榻M蛋白乙�；揎椏梢詼p少組蛋白對(duì)DNA的吸引,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子更加緊密地結(jié)合到DNA上,使學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平得到提高。目的:探討七氟烷麻醉對(duì)小鼠組蛋白乙�；挠绊懞蛯�(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的作用。方法:選用成年雄性C57BL/6小鼠,進(jìn)行1.5%、2.0%和3.0%七氟烷持續(xù)吸入6h,建造小鼠七氟烷麻醉模型。Morris水迷宮記錄小鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡、逃避潛伏期和目標(biāo)象限時(shí)間比;條件恐懼實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠的僵直(Freezing)頻率和僵直時(shí)間比;用實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)對(duì)海馬組織中BDNF和Syt-Ⅰ的mRNA表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè);Western blot實(shí)驗(yàn)對(duì)海馬組織中Ac-H3、BDNF和Syt-Ⅰ的蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè);離體腦片LTP技術(shù)記錄小鼠海馬組織CA1區(qū)的興奮性突觸后電位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)斜率。結(jié)果:行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,3.0%七氟烷麻醉后小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)、目標(biāo)象限時(shí)間比明顯減少,在條件恐懼實(shí)驗(yàn)中僵直頻率明顯增加、僵直時(shí)間比減少。實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達(dá)水平明顯降低。Western blot結(jié)果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達(dá)水平均有明顯降低。離體腦片LTP實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織CA1區(qū)的fEPSP斜率降低。組蛋白去乙�；敢种苿㏒AHA的使用能夠部分阻斷上述七氟烷麻醉后的作用。可改善七氟烷誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶功能損傷,使海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達(dá)水平和Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達(dá)水平升高,CA1區(qū)的fEPSP斜率升高。結(jié)論:七氟烷可通過(guò)抑制小鼠海馬組蛋白乙�；揎棑p傷學(xué)習(xí)記憶功能。
【圖文】：

圖 1-1 組蛋白乙�；揎検疽鈭DFig.1-1 Schematic diagram of histone acetylation乙酰化修飾的組蛋白還能夠募集其它相關(guān)因子[19]，聚集于基因位點(diǎn)，增加基因究表明，哺乳動(dòng)物不論何種記憶的類(lèi)型或時(shí)相（如記憶的獲得、鞏固、再現(xiàn)）白乙酰化修飾密切相關(guān)。例如小鼠的背景性和線索性恐懼記憶(fear memtual and fear memory cued)均伴有 H3 乙�；黾�，物體識(shí)別記憶(object recogniry)伴有 H3 和 H4 乙酰化的增加，空間記憶(spatial memory)伴有 H3 和 H4 乙酰[20-21]。值得注意的是組蛋白乙酰化，并非脫離其它組蛋白的修飾而獨(dú)立存在，組蛋白乙酰化修飾的同時(shí)，，還伴有組蛋白磷酸化修飾、組蛋白甲基化修飾等，觀遺傳學(xué)變化對(duì)組蛋白乙酰化協(xié)同作用。塑性(plasticity)是指神經(jīng)系統(tǒng)可以對(duì)外界環(huán)境發(fā)生的改變做出反應(yīng)，具體表現(xiàn)與功能會(huì)相應(yīng)改變，且改變可持續(xù)。分裂增生出新神經(jīng)元是未成熟動(dòng)物的神經(jīng)能力，故而對(duì)于成熟體來(lái)說(shuō)，只能持續(xù)生成新的樹(shù)突棘和突觸鏈接，另外神經(jīng)育、損傷修復(fù)及學(xué)習(xí)記憶等腦功能與突觸可塑性密切相關(guān)。突觸可塑性包含功兩方面的可塑性，前者通常表現(xiàn)為突觸傳遞功能的增強(qiáng)或減弱[22]，其在條件刺產(chǎn)生的突觸傳遞功能的長(zhǎng)時(shí)間改變（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，LTP）為其中一種功能可塑

圖 1-2 LTP 與記憶的關(guān)系Fig.1-2The relationship between LTP and memory合蛋白-Ⅰ(Synaptotagmin-1, Syt-1)是小突觸囊泡和大致密核心囊泡分，Syt 家族是神經(jīng)遞質(zhì)釋放過(guò)程中，影響膜融合功能的主要原因受器，Syt-Ⅰ被認(rèn)為是一種主要的快速相 Ca2+感受器，主要在突觸囊合 Ca2+ [25-26]，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放影響突觸可塑性，進(jìn)而影響。學(xué)習(xí)記憶過(guò)程原本就是一個(gè)大量的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及生物分子參有直接關(guān)系的是腦內(nèi) Syt-Ⅰ的表達(dá)量，即信息傳遞過(guò)程中 Syt-Ⅰ表達(dá)推測(cè)七氟烷可能通過(guò)抑制海馬組織中 H3 和 H4 的乙�；揎�，降阻礙 Syt-Ⅰ的表達(dá)，最終導(dǎo)致了學(xué)習(xí)記憶功能障礙。目前對(duì)通過(guò)抑組蛋白乙�；揎棧瑥亩委熣J(rèn)知功能損傷的研究取得了令人鼓-N'-苯基辛二酰胺(N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide, SAHA)是首用的用于抗癌治療的組蛋白抑制劑藥物。目前在臨床上已被用來(lái)治名 Sézary 網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥），為一種原發(fā)于皮膚的 T 細(xì)胞淋巴瘤[3大腦中組蛋白的乙酰化程度和大腦中 SAHA 的含量間接和直接穿透血腦屏障[33]。對(duì)于阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病，應(yīng)用 S
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2568914