【摘要】：七氟烷(sevoflurane)作為通過美國FDA認證的新型含氟吸入性麻醉藥,是臨床上應用最為廣泛的全身麻醉藥物之一。目前對七氟烷的研究結論不一,但其增加患者術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生率已有報道,如何防治七氟烷所致的學習記憶功能損傷成為醫(yī)學研究的熱點和難點。長時程記憶是記憶的主要表現(xiàn)形式,其形成離不開穩(wěn)定的基因表達,對此過程的調節(jié)中表觀遺傳學修飾起著重要的作用。研究證實,神經系統(tǒng)中組蛋白的乙�；揎椗c學習記憶相關蛋白質的基因表達密切相關,因為組蛋白乙酰化修飾可以減少組蛋白對DNA的吸引,促進轉錄因子更加緊密地結合到DNA上,使學習記憶相關的基因轉錄水平得到提高。目的:探討七氟烷麻醉對小鼠組蛋白乙酰化的影響和對學習記憶能力的作用。方法:選用成年雄性C57BL/6小鼠,進行1.5%、2.0%和3.0%七氟烷持續(xù)吸入6h,建造小鼠七氟烷麻醉模型。Morris水迷宮記錄小鼠的運動軌跡、逃避潛伏期和目標象限時間比;條件恐懼實驗檢測小鼠的僵直(Freezing)頻率和僵直時間比;用實時熒光定量PCR實驗對海馬組織中BDNF和Syt-Ⅰ的mRNA表達水平進行檢測;Western blot實驗對海馬組織中Ac-H3、BDNF和Syt-Ⅰ的蛋白表達水平進行檢測;離體腦片LTP技術記錄小鼠海馬組織CA1區(qū)的興奮性突觸后電位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)斜率。結果:行為學實驗結果表明,3.0%七氟烷麻醉后小鼠在水迷宮實驗中逃避潛伏期明顯延長、目標象限時間比明顯減少,在條件恐懼實驗中僵直頻率明顯增加、僵直時間比減少。實時熒光定量PCR結果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達水平明顯降低。Western blot結果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達水平均有明顯降低。離體腦片LTP實驗結果表明,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織CA1區(qū)的fEPSP斜率降低。組蛋白去乙�；敢种苿㏒AHA的使用能夠部分阻斷上述七氟烷麻醉后的作用�？筛纳破叻檎T導的學習記憶功能損傷,使海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達水平和Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達水平升高,CA1區(qū)的fEPSP斜率升高。結論:七氟烷可通過抑制小鼠海馬組蛋白乙酰化修飾損傷學習記憶功能。
【圖文】：

圖 1-1 組蛋白乙�；揎検疽鈭DFig.1-1 Schematic diagram of histone acetylation乙酰化修飾的組蛋白還能夠募集其它相關因子[19]，聚集于基因位點，增加基因究表明，哺乳動物不論何種記憶的類型或時相（如記憶的獲得、鞏固、再現(xiàn)）白乙酰化修飾密切相關。例如小鼠的背景性和線索性恐懼記憶(fear memtual and fear memory cued)均伴有 H3 乙酰化增加，物體識別記憶(object recogniry)伴有 H3 和 H4 乙酰化的增加，空間記憶(spatial memory)伴有 H3 和 H4 乙酰[20-21]。值得注意的是組蛋白乙�；⒎敲撾x其它組蛋白的修飾而獨立存在，組蛋白乙�；揎椀耐瑫r，，還伴有組蛋白磷酸化修飾、組蛋白甲基化修飾等，觀遺傳學變化對組蛋白乙酰化協(xié)同作用。塑性(plasticity)是指神經系統(tǒng)可以對外界環(huán)境發(fā)生的改變做出反應，具體表現(xiàn)與功能會相應改變，且改變可持續(xù)。分裂增生出新神經元是未成熟動物的神經能力，故而對于成熟體來說，只能持續(xù)生成新的樹突棘和突觸鏈接，另外神經育、損傷修復及學習記憶等腦功能與突觸可塑性密切相關。突觸可塑性包含功兩方面的可塑性，前者通常表現(xiàn)為突觸傳遞功能的增強或減弱[22]，其在條件刺產生的突觸傳遞功能的長時間改變（長時程增強，LTP）為其中一種功能可塑

圖 1-2 LTP 與記憶的關系Fig.1-2The relationship between LTP and memory合蛋白-Ⅰ(Synaptotagmin-1, Syt-1)是小突觸囊泡和大致密核心囊泡分，Syt 家族是神經遞質釋放過程中，影響膜融合功能的主要原因受器，Syt-Ⅰ被認為是一種主要的快速相 Ca2+感受器，主要在突觸囊合 Ca2+ [25-26]，通過調節(jié)神經遞質的釋放影響突觸可塑性，進而影響。學習記憶過程原本就是一個大量的信號轉導通路及生物分子參有直接關系的是腦內 Syt-Ⅰ的表達量，即信息傳遞過程中 Syt-Ⅰ表達推測七氟烷可能通過抑制海馬組織中 H3 和 H4 的乙�；揎棧底璧K Syt-Ⅰ的表達，最終導致了學習記憶功能障礙。目前對通過抑組蛋白乙�；揎棧瑥亩委熣J知功能損傷的研究取得了令人鼓-N'-苯基辛二酰胺(N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide, SAHA)是首用的用于抗癌治療的組蛋白抑制劑藥物。目前在臨床上已被用來治名 Sézary 網狀細胞增生癥），為一種原發(fā)于皮膚的 T 細胞淋巴瘤[3大腦中組蛋白的乙�；潭群痛竽X中 SAHA 的含量間接和直接穿透血腦屏障[33]。對于阿爾茲海默病等神經退行性疾病，應用 S
【學位授予單位】：江南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R965

【參考文獻】

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本文編號：2568914