【摘要】：R1347(R1347,R1347)是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染,目前亦有關(guān)于R1347抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的報(bào)道。R1347在水中溶解度低,故口服時(shí)在胃中溶出不完全,從而限制了其藥理作用的充分發(fā)揮。故本課題從提高R1347在水中的溶解度為切入點(diǎn),進(jìn)而提高其生物利用度為目的進(jìn)行納米混懸劑的研究;同時(shí),R1347為多晶型藥物,而藥物晶型的不同也將影響藥物的生物利用度和臨床療效,故本文亦探究了R1347多晶型現(xiàn)象,并將各晶型制備成對應(yīng)晶型的納米混懸劑,以探究二者之間的聯(lián)系和提高R1347的體內(nèi)生物利用度進(jìn)行了R1347多晶型納米混懸劑的研究。研究的內(nèi)容和結(jié)果如下:一、R1347納米混懸劑質(zhì)量評價(jià)方法的建立本文首先建立了R1347體外含量測定的高效液相法(high performance liquid chromatography,HPLC),并進(jìn)行了方法學(xué)的考察。結(jié)果表明該方法簡單方便、專屬性強(qiáng),靈敏度高,重現(xiàn)性好,能夠?qū)1347進(jìn)行定量分析。二、R1347多晶型的研究采用溶劑蒸發(fā)結(jié)晶法制備了兩種R1347晶型,并通過紅外、差熱分析、粉末X衍射等方法對制備的晶型進(jìn)行分析和表征,最后通過測定二者在水中的飽和溶解度及在水、p H5.5的醋酸鈉緩沖液中的溶出速率對兩種晶型間的差異進(jìn)行分析。試驗(yàn)結(jié)果表明,制備的A晶型與B晶型R1347在晶體結(jié)構(gòu)上存在顯著差異;A晶型、B晶型R1347在水中的飽和溶解度分別為0.102、0.215 mg·m L-1;溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明,在水中及p H5.5的醋酸鈉緩沖液中B晶型R1347的溶出度更好,溶出速率更快。三、多晶型R1347納米混懸劑的構(gòu)建聯(lián)合反沉淀法與超聲法制備R1347納米混懸劑。首先通過預(yù)實(shí)驗(yàn),對穩(wěn)定劑的種類進(jìn)行篩選,再通過單因素實(shí)驗(yàn),以粒徑為指標(biāo),對良溶劑不良溶劑比、有機(jī)相中藥物含量、制備溫度、滴加速度、攪拌速度和超聲功率等處方因素及制備工藝條件進(jìn)行篩選,并在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,選擇對藥物粒徑影響最大的三個(gè)因素,即SDS用量、PVPk30用量和藥物加入量,進(jìn)行了中心復(fù)合設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),從而構(gòu)建R1347納米混懸劑最優(yōu)處方,并對最優(yōu)處方進(jìn)行驗(yàn)證。與此同時(shí),按最優(yōu)處方,將自制的晶型原料藥制備成對應(yīng)晶型的納米混懸劑,并進(jìn)行冷凍干燥,以利于其穩(wěn)定和保存。最終確立處方和制備工藝如下:取自制晶型原料藥175 mg加入對應(yīng)晶型有機(jī)溶劑40 m L溶解,分別取SDS、PVPk30 0.54、0.3 mg,用80 m L去離子水超聲溶解;于室溫?cái)嚢柘?100 rpm),用10 min將藥物有機(jī)相緩慢滴入穩(wěn)定劑水溶液中,40~42℃減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑,冰浴條件下,將用細(xì)胞破碎儀超聲15 min,超聲功率300 w,超聲3 s,間歇3 s,即得R1347納米混懸劑。A晶型、B晶型R1347納米混懸劑在凍干復(fù)溶后其粒徑、PDI和zeta電位分別為:312.2、326.5 nm,0.253、0.232,-24.7、-23.3 m V。四、多晶型R1347納米混懸劑的制劑學(xué)評價(jià)對制備的多晶型R1347納米混懸劑進(jìn)行制劑學(xué)的表征,表征內(nèi)容包括透射電鏡、紅外、差熱分析、粉末X衍射,并通過飽和溶解度實(shí)驗(yàn)和溶出度實(shí)驗(yàn)比較兩種晶型納米混懸劑的差異。透射電鏡結(jié)果表明A晶型R1347納米混懸劑粒子呈圓球狀,B晶型R1347納米混懸劑多呈圓球狀,少數(shù)為棒狀;DSC、X衍射及結(jié)果顯示,A晶型在制備成納米混懸劑后藥物仍以A晶型存在,B晶型制備成對應(yīng)納米混懸劑后,藥物亦可能仍以B晶型存在;A晶型納米混懸劑與B晶型納米混懸劑在水中的溶解度相對于對應(yīng)晶型原料藥分別提高了37、23倍;兩種晶型納米混懸劑在水和p H.5醋酸緩沖液中的溶出速度和溶出率差別不大。五、多晶型R1347納米混懸劑藥動學(xué)研究建立了HPLC法測定大鼠血漿中R1347的濃度,考察了不同晶型原料藥及對應(yīng)晶型納米混懸劑在大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積(AUC_(0-t))和相對生物利用度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,A晶型納米混懸劑、B晶型納米混懸劑與各晶型原料藥相比,其相對口服生物利用度(以AUC_(0-t)計(jì))分別提高了3.96和2.07倍;其中B晶型原料藥AUC_(0-t)是A晶型的1.63倍;兩種晶型納米混懸劑在體內(nèi)藥動學(xué)的差異不大。
【圖文】：

1347結(jié)構(gòu)

圖 1-2 R1347 溶液標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1-2 Standard curve of R1347 in mobile phase solution2.1.5 穩(wěn)定性的考察取“2.1.1”項(xiàng)下操作制備供試品溶液，，室溫放置，過膜，按照“2.1.2”色譜條件，分別于第 0、2、4、8、10、12、24 h 進(jìn)行色譜分析，記錄峰面計(jì)算 R1347 的含量。結(jié)果見表 1-2。由試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算 24 h 內(nèi) R1347 濃度的為 0.51%，小于 2%，顯示 R134724 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。表 1-2 R1347 室溫下 24 h 穩(wěn)定性結(jié)果Tab.1-2 Stability of R1347 solution at room temperature for 24 h時(shí)間（h） 0 2 4 6 8 10 12 24 平均濃度（μg·mL-1）57.35 57.58 58.21 57.89 57.60 58.00 57.70 58.11 57.82.1.6 精密度考察精密量取 R1347 準(zhǔn)儲備液適量，配制低、中、高（20、60、80 μg·mL個(gè)濃度的溶液，過膜，進(jìn)行色譜分析，記錄峰面積，計(jì)算 R1347 的含量。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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9 陳莉;湯_

本文編號：2559849