【摘要】：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由于其具有抗菌譜廣,服用方便,臨床使用安全以及毒副作用小等優(yōu)點,在臨床上一直以來得到廣泛的應(yīng)用。但是,隨著抗生素的濫用等現(xiàn)象,細菌的耐藥性問題日益變得比較突出。因此,開發(fā)新的具有高活性、低毒性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素成為了當前研究的主要方向。 目前,第三代大環(huán)內(nèi)酯抗生素—以泰利霉素和喹紅霉素為代表的酮內(nèi)酯抗生素,是整個大環(huán)內(nèi)酯抗生素領(lǐng)域的主要研究方向。此類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特點：將大環(huán)內(nèi)酯的3-位克拉定糖脫除,并且經(jīng)過氧化轉(zhuǎn)化為羰基；在11,12-位引入環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構(gòu),并且在大環(huán)的適當位置上伸出一個長的芳雜環(huán)側(cè)鏈。 本研究論文具有原始創(chuàng)新性,可以為泰利霉素的工業(yè)化生產(chǎn)提供借鑒,豐富了酮內(nèi)酯抗生素化合物的結(jié)構(gòu)類型,并且為設(shè)計合成新母體酮內(nèi)酯抗生素的研究提供了新思路。 一、泰利霉素及其含硫類似物的合成工藝研究 本研究對泰利霉素及其含硫類似物的合成工藝進行了優(yōu)化,本研究合成路線操作簡單易行,反應(yīng)條件相對溫和,收率高。 二、11,12-位含喹啉芳雜環(huán)側(cè)鏈酮內(nèi)酯化合物的設(shè)計合成與生物活性研究 近年來有報道泰利霉素具有肝毒性,而限制了其臨床應(yīng)用,我們將喹紅霉素喹啉側(cè)鏈引入泰利霉素的11,12-位,并采用新的喹啉芳雜環(huán)側(cè)鏈對酮內(nèi)酯的11,12-位進行結(jié)構(gòu)修飾,有望發(fā)現(xiàn)具有較好抗菌活性且無肝毒性的先導化合物。 大環(huán)母核以克拉霉素為原料,經(jīng)過六步反應(yīng)得到大環(huán)母核關(guān)鍵中間體。在其11,12-位引入具有不同結(jié)構(gòu)的喹啉芳雜環(huán)側(cè)鏈,合成得到了一系列11,12-位含喹啉芳雜環(huán)側(cè)鏈的酮內(nèi)酯化合物。并對部分進行了體外抗菌活性研究,發(fā)現(xiàn)化合物Lei-29,Lei-27, Lei-42, Lei-26具有與泰利霉素相當?shù)纳锘钚浴?三、新母體酮內(nèi)酯抗生素的探索性研究 近年來對于改變大環(huán)酮內(nèi)酯母體的研究鮮有報道,還對新母體酮內(nèi)酯的研究進行了探索。本論文以克拉霉素為原料,經(jīng)過五步反應(yīng)制備得到10,11-位不飽和羰基化合物,作為母體改造的重要中間體。利用過氧酸對該不飽和羰基化合物的雙鍵進行環(huán)氧化,并通過HSQC和NOE確定其相對構(gòu)型,然后對環(huán)氧化合物進行結(jié)構(gòu)改造。 本研究所設(shè)計的合成路線方法雖未得到目標化合物,但為今后對新結(jié)構(gòu)大環(huán)酮內(nèi)酯抗生素的深入研究提供了新的思路切入點。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【參考文獻】

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