【摘要】：安全性評價是藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié),受到各國藥品監(jiān)管部門和學(xué)術(shù)界的高度重視�；趯�(shí)驗成本以及動物福利等因素的考量,計算預(yù)測等替代方法在藥物安全性評價中日益受到重視。本文以毒理基因組學(xué)及藥物毒性相關(guān)蛋白為切入點(diǎn),研究建立了兩種藥物安全性預(yù)測評價方法及其軟件分析平臺,豐富了藥物臨床前安全性評價技術(shù)體系。主要工作與研究結(jié)果如下：(1)建立了基于毒理基因組學(xué)的藥物肝毒性分析方法及其軟件分析工具LTMap (Liver Toxicological Map)。本研究將Lamb等開發(fā)的基于Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計算法的秩排序方法應(yīng)用于大型毒理基因組學(xué)Open TG-GATEs數(shù)據(jù)庫的基因表達(dá)譜分析,結(jié)合外部驗證實(shí)例探討了該方法在研究藥物肝毒性作用機(jī)制及發(fā)現(xiàn)藥物潛在肝毒性方面的作用。本研究還進(jìn)一步開發(fā)了相關(guān)的在線分析軟件-LTM ap,該軟件操作簡單,結(jié)果準(zhǔn)確。(2) 根據(jù)靶點(diǎn)與副作用之間的關(guān)系建立了一套藥物潛在副作用預(yù)測方法及相應(yīng)的軟件分析工具TADRR (Target-ADRRelation)。該研究首先利用已知的藥物毒性相關(guān)靶點(diǎn)及其對應(yīng)的配體化合物結(jié)合Keiser等開發(fā)的SEA算法建立了一套可大規(guī)模預(yù)測化合物靶點(diǎn)的方法,進(jìn)而采用“連坐法(guilt-by-association) "建立靶點(diǎn)-副作用關(guān)聯(lián),最終實(shí)現(xiàn)利用藥物-靶點(diǎn)-副作用關(guān)聯(lián)進(jìn)行藥物潛在副作用的預(yù)測。為方便使用,本研究進(jìn)一步搭建了TADRR在線分析平臺,只需輸入化合物的二維結(jié)構(gòu),便可利用TADRR預(yù)測其潛在的副作用。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R969.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 陸楙;侯凌燕;胡洪營;李莉;;毒理基因組學(xué)研究進(jìn)展[J];生態(tài)環(huán)境學(xué)報;2010年09期

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本文編號：2535333