【摘要】：熱驚厥(FS)是指由發(fā)熱引起的驚厥發(fā)作,它是嬰幼兒時期的常見疾病,臨床發(fā)病率高達(dá)3-5%。復(fù)雜性熱驚厥(FSs)是指發(fā)作時間超過15分鐘或是24小時內(nèi)反復(fù)發(fā)作的熱驚厥。目前臨床和實驗動物研究關(guān)于熱驚厥如何影響成年后的認(rèn)知功能仍然存在著爭議,一部分臨床研究表明熱驚厥患者的記憶受到了明顯損傷而且不少實驗動物研究也發(fā)現(xiàn)熱驚厥可以引起成年后的記憶功能損傷,但另一部分臨床及動物實驗研究認(rèn)為熱驚厥不影響認(rèn)知發(fā)育甚至可能增強認(rèn)知功能。這些爭議的存在可能是由于不同的研究中熱驚厥發(fā)作的嚴(yán)重程度不同進而導(dǎo)致其作用千差萬別。為此,我們通過大鼠獲得性熱驚厥模型,考查了熱驚厥嚴(yán)重程度對成年后的記憶功能的影響。由于復(fù)雜性熱驚厥發(fā)作可以長期地影響記憶功能,我們進一步考查這種作用是否延續(xù)至后代。同時考慮到表觀修飾在記憶行為以及遺傳現(xiàn)象中的參與,我們通過研究表觀修飾的重要組成DNA甲基化來解釋復(fù)雜性熱驚厥對記憶能力的長期作用以及可能涉及的傳代現(xiàn)象。此外,鑒于目前臨床上還沒有有效藥物用于治療復(fù)雜性熱驚厥后引起的記憶損傷,我們的實驗結(jié)果關(guān)于給予DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以抑制促記憶分子的過度甲基化從而緩解記憶損傷為臨床提供了潛在的治療策略。 因此,本課題研究了復(fù)雜性熱驚厥之后大鼠的記憶能力損傷及其傳代現(xiàn)象,并通過表觀遺傳學(xué)研究這種現(xiàn)象的相關(guān)機制。復(fù)雜性熱驚厥引起的可遺傳記憶損傷及其相關(guān)機制 通過水迷宮,被動回避,條件恐懼反應(yīng)等實驗我們發(fā)現(xiàn)幼年時經(jīng)歷過復(fù)雜性熱驚厥發(fā)作的大鼠成年后記憶能力明顯損傷,并且這種記憶損傷可以遺傳至下一代。而在復(fù)雜性熱驚厥大鼠及其子代的海馬部位,DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)1的含量明顯增高,并且DNMT抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種增高進而恢復(fù)其記憶能力,說明DNA甲基化很可能參與了復(fù)雜性熱驚厥后引起的長期記憶損傷及傳代。另外,由復(fù)雜性熱驚厥引起的DNA甲基化水平增加導(dǎo)致了促進突觸可塑性的絡(luò)絲蛋白(reelin)基因的超甲基化,進而抑制其轉(zhuǎn)錄,但對抑制記憶的蛋白磷酸酶(PP1)基因沒有影響。DNMT抑制劑同樣可以阻斷reelin基因的超甲基化。因此研究結(jié)果表明早期的復(fù)雜性熱驚厥經(jīng)歷可以極大地影響大鼠及其后代的記憶能力并且表觀遺傳機制參與了這一過程。
【圖文】：

交叉撫養(yǎng)

圖4復(fù)雜性熱驚厥引起DNA甲基化增加及其傳代Figure 4 Inheritable DNA methylation enhancement induced by early life FSs. (A)DNMTI mRNA in hippocampus was up-regulated in 10 FSs rats but not hyperthermiaor 4 FSs rats comparing to control rats (n = 6 for all groups, < 0.05). (B) Westernblot analysis displayed the elevated expression of DNMTI proteins in 10 FSs rats (n = 6for all groups, *P < 0.05). (C) DNMTI mRNA in hippocampus increased in 10 FSs ratsand their offspring (Fl) but not F2 generation (F2) comparing to control rats (n = 6 forall groups, *P < 0.05). (D) Western blot analysis showed the increased expression of19
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R965

【共引文獻】

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本文編號：2524003