【摘要】：C-核苷化合物作為一種非天然核苷，其糖環(huán)部分與堿基部分通過C-C鍵連接而非C-N鍵連接。由于C-C鍵具有更好的穩(wěn)定性，相對于N-核苷，C-核苷對酶解或酸催化的水解具有更好的耐受性。正是由于其與天然核苷在結(jié)構(gòu)上的類似性并具有更好的穩(wěn)定性，C-核苷在生物化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了廣泛關(guān)注[1]。 本文在課題組前期工作的基礎(chǔ)上，，系統(tǒng)地對類Biginelli反應(yīng)條件進行研究，發(fā)現(xiàn)了FeCl3.6H2O催化劑，高產(chǎn)率地合成并環(huán)類C-核苷類似物，并構(gòu)建該類化合物庫，為下一步抗病毒生物活性篩選做準(zhǔn)備。全文分為兩個章節(jié)。 第一章首先綜述了C-核苷類似物的生物活性和化學(xué)合成方法研究；其次介紹了類Biginelli反應(yīng)以及其在C-核苷類似物合成中的應(yīng)用。 首先，C-核苷類似物擁有廣泛的生物活性，尤其是其抗病毒和抗癌活性。相比于N-核苷類似物，其擁有更好的藥物穩(wěn)定性。其次，天然C-核苷種類較少，而其化學(xué)合成還沒有一種普遍使用的合成策略，且普遍存在立體選擇性差，產(chǎn)率低，適用底物少等問題，存在很大的局限性。最后，Biginelli反應(yīng)是一類常見的多組分反應(yīng)，并已用于單環(huán)類C-核苷類似物的合成。 第二章通過Biginelli反應(yīng)一鍋法合成C-核苷類似物并構(gòu)建化合物庫。 首先，我們以核糖為起始原料，通過多步官能團保護和轉(zhuǎn)化得到關(guān)環(huán)前體，在FeCl3.6H2O催化下發(fā)生一鍋法Biginelli反應(yīng)得到R/S-噻唑[3,2-a]嘧啶C-核苷類似物。其次，本課題優(yōu)化反應(yīng)條件之后，研究了其底物的適用范圍和反應(yīng)規(guī)律，并簡單推測其反應(yīng)機理。該反應(yīng)條件溫和、有較高的產(chǎn)率，具有很好的適用性。其反應(yīng)規(guī)律如下：（1）富電子芳環(huán)可提高反應(yīng)產(chǎn)率，空間位阻大降低反應(yīng)立體選擇性；（2）當(dāng)1,3-二羰基化合物連有吸電子取代基能加快反應(yīng)速率；（3）當(dāng)酯基位阻變大時，產(chǎn)率略有降低，立體選擇性明顯降低。 最后，我們通過類Biginelli反應(yīng)關(guān)環(huán)合成了44個終產(chǎn)物，其產(chǎn)率為22-85%。 部分關(guān)環(huán)產(chǎn)物通過脫芐基，合成一系列噻唑并嘧啶、吡啶并嘧啶以及苯并噻唑并嘧啶C-核苷類似物。以上研究為構(gòu)建嘧啶并環(huán)類C-核苷的化合物庫提供了一種高效簡單的合成策略。
【圖文】：

第一章 前言 1979 年才研究出其作用機制是抑制核苷轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞。天然 C-核苷間型霉素作一類嘌呤核苷類似物是最早發(fā)現(xiàn)的 C-核苷抗生素，同時也是一類很好的嘌呤核苷酸化酶（PNP）抑制劑。在此基礎(chǔ)上發(fā)展了多種 C-核苷類藥物：間型霉素 AformyclinA）是腺苷的代謝拮抗劑，呈現(xiàn)較廣泛的活性，如抗菌、抗病毒和抗癌作用；吡唑霉素 A（pyrazomycina A）是間型霉素 A 的吡啶環(huán)部分未閉環(huán)的衍生，具有抗病毒的作用；最小霉素（minimycin）是VA嗪作為堿基的 C-核苷，焦土素（showdomyclin）是以順丁烯二酰亞胺做堿基的 C-核苷，這兩種都有抗菌、抗的作用（圖 1.3）。

在核苷藥物的研發(fā)中，由于 C-N 鍵的不穩(wěn)定性，所以在藥物穩(wěn)定性或藥代動力性中經(jīng)常遇到問題，而 C-C 鍵更耐水解、酶解，將 C-C 鍵變換為 C-N 鍵是藥發(fā)中經(jīng)常采用的一種變構(gòu)手段。例如：根據(jù)已知抗丙型肝炎病毒的 N-核苷類藥1-30 設(shè)計的 C-核苷類化合物 1-31 是一種待用的抗丙型肝炎病毒藥物[22, 23]；而以殺結(jié)核菌素 1-32 為基礎(chǔ)設(shè)計生成的 C-核苷類化合物 1-33 也具有良好的殺結(jié)核性[24, 25]（圖 1.5）。由 Sofosbuvir 設(shè)計的 GS-6620 是 Gilead 開發(fā)治療 HCV 的一性化合物[26]，有很好的生物活性和細(xì)胞活性。對狗等哺乳動物口服 GS-6620 能的轉(zhuǎn)移肝臟檢測到其三磷酸化物，但是由于在人體內(nèi)的檢測量很低而停止臨床實驗。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 李子成,陳淑華,蔣寧,呂丁;核苷類抗病毒藥物的研究進展[J];化學(xué)研究與應(yīng)用;2002年01期

本文編號：2521476