【摘要】：微生物次級代謝產(chǎn)物一直是藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新藥物研制的重要來源。如何經(jīng)濟快速地獲得結構新穎的活性微生物天然產(chǎn)物已成為當今微生物天然產(chǎn)物研究與開發(fā)中的重點與熱點。Neosartorya fischeri NRRL 181是一株已完成全基因測序的真菌。通過生物信息學的分析可知該菌具有豐富的次級代謝產(chǎn)物生物合成基因簇,其代謝產(chǎn)物類型遠超過現(xiàn)有從該菌獲得的化合物類型。本文第一章綜述了基因組挖掘指導定向分離以及N.fischeri NRRL 181次級代謝產(chǎn)物的相關研究。第二章通過生物信息學分析預測了該菌十余類可能的次級代謝產(chǎn)物及其結構,第三章通過菌種小試篩選了近百種培養(yǎng)基,依據(jù)各類預測化合物的結構特征,在HPLC-DAD與UPLC-MS等儀器的指引下來尋找合適培養(yǎng)基。本文第四章選定了4種合適培養(yǎng)基進行了大規(guī)模發(fā)酵,并依據(jù)各類化合物的結構特征定向分離得到了cottoquinazolines、pyripyropenes、aszonalenins、aszonapyrones、fumitremorgins、gliotoxins等類型預測產(chǎn)物,共計35個,其中還包括了4個新化合物。本文第五章根據(jù)基因簇中“自抵抗基因”提供的信息,對部分化合物進行了定向活性評價,發(fā)現(xiàn)了數(shù)個活性極強的?-葡萄糖苷酶抑制劑,活性最強的的化合物4活性達到了陽性藥阿卡波糖的11.7倍。作用機制研究表明該類化合物與現(xiàn)有上市的?-葡萄糖苷酶抑制劑具有不同的作用機制,為一類新型的?-葡萄糖苷酶抑制劑。本論文研究表明,與傳統(tǒng)的分離方法相比較,基因組挖掘指導下的微生物天然產(chǎn)物定向分離,具有目標明確、分離效率高的優(yōu)點。同時生物信息學分析有助于化合物的結構解析,并有望實現(xiàn)化合物活性的定向篩選。
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R915

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1 楊燁;王e，

本文編號：2521367