【摘要】：一、目的 緩控釋制劑是一種通過控制藥物緩慢釋放、延長藥物吸收過程的給藥系統(tǒng)�？蓽p少給藥頻率、降低血藥濃度波動,從而提高患者依從性,是口服制劑最重要的發(fā)展方向。與普通制劑相比,緩控釋制劑組成更復雜,需加入能調(diào)控藥物釋放的輔料(如緩控釋膜材、骨架材料等)作阻滯劑,以達到延長藥物吸收的目的。在體外研究的基礎(chǔ)上,緩控釋制劑還需進行大量的動物和人體藥動學試驗來判斷處方是否達到設(shè)計要求,因而研發(fā)工作量大,成本高、耗時長,不利于緩控釋制劑的推廣應(yīng)用。建立緩控釋制劑處方與體內(nèi)吸收的關(guān)系,可簡化處方篩選過程,對于加快緩控釋制劑研究開發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義。本課題以硝苯地平(Nifedipine,NF)為模型藥物,以流化床包衣技術(shù)為制備工藝,在中試規(guī)模上研究緩控釋膜材(Eudragit(?)RL/RS)的組成和增重等處方因素對緩釋微丸體內(nèi)吸收的影響,以體外釋放度為橋梁,通過量化NF緩釋微丸處方組成與體內(nèi)吸收的關(guān)系,簡化NF緩釋微丸處方評價過程,從而為NF緩釋制劑的處方篩選,加快該劑型的產(chǎn)業(yè)化提供支持。研究結(jié)果還可為其它胃腸道小劑量難溶性藥物緩釋制劑的研究提供參考。 二、方法與結(jié)果 1.處方前研究 建立了NF含量測定方法,考察了NF在不同介質(zhì)中(37℃)的平衡溶解度及光穩(wěn)定性。結(jié)果表明,NF在水中溶解度為15.16±0.83μg.mL-1；在pH1.0HCl.pH4.5CH3COONa.pH6.8PBS中的溶解度分別為19.18±0.11、23.81±0.79、18.61±0.62μg·mL-1，提示在生理pH范圍內(nèi)(1-6.8),NF的溶解度無明顯變化(P0.05)；在0.25%、0.5%(w/w)Tween80及0.25％.0.5％(w/w)SDS溶液中的溶解度分別為57.34±0.26、87.79±0.28、75.53±1.92、131.51±5.6μg·mL-1,隨著表面活性劑濃度提高,溶解度增大,當NF規(guī)格為20mg時,0.5%SDS溶液(900mL)能滿足釋放度測定的漏槽條件,可作為釋放介質(zhì)。NF-0.5％SDS溶液在(4500±500)lx光照強度下,1、3、8h剩余量分別為81.4%、56.6%、41.8%,提示溶液狀態(tài)下NF易光解,操作時應(yīng)注意避光。 2.硝苯地平緩釋微丸處方組成與釋放度關(guān)系的研究 制備工藝確定下,處方組成是調(diào)控藥物釋放的關(guān)鍵因素。在前期工作的基礎(chǔ)上,將NF載藥丸芯采用流化床包衣技術(shù)進行緩釋層包衣。研究緩釋膜材(Eudragit(?)RL,RS)組成及增重、增塑劑(檸檬酸三乙酯,TEC)用量、抗粘劑(滑石粉,Talc)等對微丸體外釋藥行為的影響。在此基礎(chǔ)上,建立緩釋層處方中起調(diào)控釋藥行為作用的關(guān)鍵輔料與釋放度的關(guān)系。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),Eudragit(?)RL,RS的比例和包衣增重是影響藥物釋放的主要因素,隨著低滲型膜材RS用量增加、包衣增重的提高,藥物釋放速度逐漸減慢,而試驗用量范圍內(nèi)TEC和Talc(分別為聚合物用量15%-25%和25%-100%)對釋藥行為無明顯影響。 以處方中Eudragit(?)RL,RS的比例(A)和用量(B)為自變量,體外釋藥速率常數(shù)(V,%/h)為應(yīng)變量,運用星點設(shè)計-效應(yīng)面法(CCD-RSM)進一步研究處方組成與釋藥速率的關(guān)系,經(jīng)優(yōu)化篩選建立的數(shù)學模型為：V=89.4A-5.1B-14.7AB+261.9A2+0.3B2+19.5(R2=0.9861,P0.01) 驗證實驗結(jié)果表明,3個不同處方的實際值和預(yù)測值分別為13.4、16.3、73.7%/h和14.6、15.2、68.2%/h,預(yù)測誤差都在±10%范圍內(nèi)(分別為8.6、-7.8、-8.0%),提示該模型預(yù)測能力良好。 3.硝苯地平緩釋微丸處方與犬體內(nèi)吸收相關(guān)性研究 Beagle犬6只(8-12Kg)隨機分為三組,采用二重3×3拉丁方實驗設(shè)計,給藥前禁食12h,自由飲水。分別灌胃自制兩種釋藥速率緩釋微丸(T1、T2)(V分別為10.4、21.7%/h)和上市產(chǎn)品硝苯地平緩釋膠囊R(含NF20mg),于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24h抽取前腿靜脈血3mL,離心分離血漿,血漿經(jīng)液-液萃取后經(jīng)LC-MS/MS測定NF濃度。計算藥動學參數(shù)對T1體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)進行評價；以T,的處方組成及體內(nèi)外相關(guān)性方程聯(lián)合建立處方與吸收的相關(guān)性關(guān)系式,并用T：予以驗證；考察T1和R的體內(nèi)吸收過程。 自制微丸T1和硝苯地平緩釋膠囊R的主要藥動學參數(shù)如下：T1/2為(5.03±1.16)、(4.67±1.02)h,Tmax為(3.83±0.41)、(3.67±0.52) h, AUC0-24h為(164.99±20.32)、(155.41±23.43) ng·h·mL-1, Cmax為(27.11±4.87)、(29.72±4.88)ng·mL-1。與R相比,T1主要藥動學參數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05),相對生物利用度為(107.24±13.72)%。T1的lnAUC0-24h和lnCmax差異均無顯著性(P0.05)；雙單側(cè)t檢驗顯示T1的lnAUC0-24h和InCmax的t1和t2均大于臨界值t0.95(4)；(1-2α[)置信區(qū)間分別為88.3%～121.6%、79.6%～133.5%,表明兩制劑生物等效,提示按照T1處方制備的NF緩釋微丸與上市產(chǎn)品具有相似的體內(nèi)過程。 體內(nèi)外相關(guān)性研究表明,T1體內(nèi)吸收百分數(shù)Fa(%)與體外累積釋放率Fr(%)相關(guān)性良好,其體內(nèi)外相關(guān)性方程為：Fa=1.259Fr+2.260(R2=0.981)。通過與處方組成-體外釋藥速率數(shù)學模型聯(lián)立,得處方與體內(nèi)吸收的數(shù)學關(guān)系式如下：Fa=(112.6A-6.4B-18.5AB+329.7A2+0.3B2+24.6)*t+2.3 以制劑T2作為以上關(guān)系式的驗證處方,發(fā)現(xiàn)T2的AUC0-12h和Cmax的實際值和預(yù)測值分別為128.57、121.84ng·h·mL-1和31.1、29.33ng·mL-1,其預(yù)測誤差(PE%)分別為5.5%和6.2%,提示所建立的處方與體內(nèi)吸收相關(guān)性關(guān)系式能較準確地反映處方組成與吸收之間的關(guān)系。 三、結(jié)論 本課題以流化床包衣技術(shù)為制備工藝,在中試規(guī)模上研究了緩控釋膜材(Eudragit(?)RL,RS)的組成和增重等對NF緩釋微丸體內(nèi)吸收的影響,課題以釋放度為橋梁,量化了NF緩釋微丸處方組成與體內(nèi)吸收的關(guān)系,該模型具有良好的預(yù)測能力。研究結(jié)果為簡化NF緩釋制劑的處方篩選提供支持,也將為其它小劑量難溶性藥物緩釋制劑的研究提供參考。
【圖文】：

膜控型微丸由載藥丸芯和外層控釋膜材組成（圖2)，載藥丸芯是藥物的It庫，為使藥物釋放因素可控，應(yīng)具有盡可能快的釋放速度。緩釋層常利用流化床技術(shù)進行包衣，通過調(diào)節(jié)包衣厚度和不同控釋膜材組合，，以調(diào)節(jié)衣膜通透性，最終達到控制釋藥速率的目的[13-18]�；诰忈寣犹幏浇M成是影響該類劑型藥物釋放的關(guān)鍵因素，量化處方與吸收的關(guān)系具有可行性。2

Time (inin)圖2-2 NF載藥丸芯的釋放曲線（Mean±SD, n=6)Fig.2-2 The release profile of pellets made by blank pellets (Mean土SD，n=6)結(jié)果表明，三批載藥丸芯釋放重現(xiàn)性好，0.5%SDS溶液中30min內(nèi)釋放完
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R965;R943

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本文編號：2518192