【摘要】：目的:通過不同釋放介質(zhì)下的體外溶出度試驗、GastroPlus軟件模擬的體內(nèi)吸收試驗以及體內(nèi)生物利用度試驗,對國產(chǎn)的硝苯地平緩控釋制劑和鹽酸二甲雙胍腸溶制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。并通過體內(nèi)外相關(guān)性研究,為這兩類制劑選擇有體內(nèi)預(yù)測力的溶出方法。方法:1.硝苯地平緩控釋片體外溶出及虛擬生物等效性研究采用中國藥典、美國藥典、日本橙皮書中收載的溶出方法,測定6種市售硝苯地平緩控釋制劑的體外溶出曲線,并用f2相似因子評價溶出曲線的相似性;選取其中的4種緩釋制劑,利用GastroPlus軟件進(jìn)行虛擬生物等效性評價。2.二甲雙胍腸溶制劑體外溶出、體內(nèi)相對生物利用度及體內(nèi)外相關(guān)性研究選擇3種二甲雙胍腸溶制劑,采用轉(zhuǎn)籃法測定其在不同條件下的溶出曲線;并采用三制劑、三周期、簡單三交叉試驗設(shè)計,考察6名健康志愿者單次口服二甲雙胍腸溶制劑500 mg后的生物等效性;用GastroPlus軟件進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究。結(jié)果:1.兩種硝苯地平控釋片在三種介質(zhì)中的溶出行為都相似,而四種硝苯地平緩釋片用中國藥典方法和日本橙皮書方法得到的溶出曲線均不相似;中國藥典方法的體內(nèi)外相關(guān)性更好。用中國藥典溶出方法結(jié)合GastroPlus軟件計算的四種硝苯地平緩釋片體內(nèi)吸收曲線相近,模擬生物等效。2.三種鹽酸二甲雙胍腸溶制劑在所考察的3種溶出介質(zhì)中溶出行為差異顯著。6名健康受試者空腹口服500 mg鹽酸二甲雙胍腸溶制劑G、H、I后的主要藥動學(xué)參數(shù)如下:tmax分別為(4.583±1.158)、(4.917±0.861)和(7.000±2.000)h,Cmax分別為(1.543±0.646)、(1.189±0.249)和(0.808±0.406)μg·mL-1,AUC0-24h分別為(7.311±2.192)、(6.253±2.149)和(5.304±3.364)μg·h·m L-1。三種制劑兩兩之間均不具有生物等效性。三種二甲雙胍腸溶制劑的體外溶出和體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)間未能建立顯著的相關(guān)性。結(jié)論:1.用中國藥典收載的溶出方法評價硝苯地平緩控釋制劑的質(zhì)量一致性有更好的體內(nèi)外相關(guān)性。所考察的四種硝苯地平緩釋片體外溶出行為不相似而模擬體內(nèi)吸收等效。2.國產(chǎn)鹽酸二甲雙胍腸溶制劑的體外溶出差異顯著,且難以建立體內(nèi)外相關(guān)性,生物不等效風(fēng)險高,必須通過人體試驗進(jìn)行生物等效性評價。
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圖片說明： 圖 1-1 硝苯地平結(jié)構(gòu)式，獲得平穩(wěn)持久的有效血藥濃度、降低毒性，因此，可將硝苯地平制備成其緩釋片始時釋放速度較快，降壓效果較好，但是移，，藥物釋放速度逐漸減慢，血藥濃度峰多。而對比之下，硝苯地平控釋片可以在好的維持血藥濃度穩(wěn)定，所以它的降壓溶性，硝苯地平制劑的體內(nèi)溶出效果與其原料藥微粉化，提高其在體內(nèi)的溶出速率的特點。國內(nèi)的硝苯地平緩釋制劑多采用骨架來實現(xiàn)緩釋效果，因所用羥丙甲基纖溶出行為也會體現(xiàn)出差異來，有的由于處
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圖片說明： 山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 f2相似因子見表 1-3�？傮w來看，三種溶出方法之間有所不同法和日本橙皮書中收載的方法對兩種制劑在各個取樣時間點，只是在美國藥典中 24 h 時的溶出量較另外兩種方法略少，
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R927

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2515263