【摘要】：感染性疾病具有發(fā)病急、傳變快等特點(diǎn),臨床常使用注射劑治療此類疾病,以達(dá)到快速起效的目的�；瘜W(xué)藥品中的阿奇霉素注射液與中藥雙黃連注射液是治療感染性疾病的一線藥物,臨床常配伍使用。二者合用進(jìn)入機(jī)體,各自所含成分的體內(nèi)代謝是否互相影響,迄今尚未看到文獻(xiàn)報(bào)道。論文探討了在血漿樣品處理過程中對連翹酯苷含量測定造成影響的主要因素,建立了連翹酯苷的血漿樣品處理方法,并在此研究基礎(chǔ)上,采用藥動學(xué)的研究方法,對二者配伍后的體內(nèi)代謝過程進(jìn)行初步研究,觀察了中藥連翹提取物或雙黃連注射液與阿奇霉素注射液配伍使用后,主要抗菌有效成分連翹酯苷、阿奇霉素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程,考察配伍用藥對各自藥代動力學(xué)參數(shù)的影響規(guī)律,為二者的臨床合理配伍應(yīng)用奠定基礎(chǔ),為中西藥臨床配伍的基礎(chǔ)研究提供參考。全文共分以下四個(gè)部分。第一部分不同處理方法對血漿樣品中連翹酯苷測定的影響實(shí)驗(yàn)建立了連翹酯苷測定的液相色譜法,以連翹酯苷含量為指標(biāo),對血漿樣品處理過程中存放、離心、吹干、復(fù)溶及進(jìn)樣各步驟中溫度和時(shí)間對血漿樣品中連翹酯苷測定的影響進(jìn)行了研究,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)理學(xué)統(tǒng)計(jì)分析,尋找出在樣品處理過程中對連翹酯苷的測定影響明顯的因素,并建立一種新的血漿樣品處理方法,使之滿足藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)要求。血漿樣品中連翹酯苷測定的條件考察分為以下六個(gè)部分。(1)血漿樣品置于25℃室溫條件下與0℃冰水浴中分別放置0,0.5,1,2,4小時(shí)；(2)加入內(nèi)標(biāo)和乙酸乙酯渦旋后的血漿樣品置于25℃室溫與-20℃冷凍條件下分別放置0,1,2,4小時(shí)；(3)渦旋后的血漿樣品分別于25℃室溫與4℃低溫條件下離心；(4)渦旋、離心后的血漿樣品上清液分別于25℃與37℃水浴并于氮?dú)饬飨麓蹈桑?5)吹干后的血漿樣品殘?jiān)謩e于0,1,24小時(shí)后以流動相復(fù)溶；(6)復(fù)溶、離心后的血漿樣品上清液置于高效液相色譜儀4℃樣品池中分別放置0,24,60小時(shí)后進(jìn)樣。此實(shí)驗(yàn)分別在高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品條件下同時(shí)進(jìn)行,每一濃度至少制備并測定6個(gè)樣品,每個(gè)樣品分析測定1次。使用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析,若P0.05,則表示此處理方法對血漿樣品中連翹酯苷的測定具有顯著影響。結(jié)果看到,溫度和儲存時(shí)間為影響連翹酯苷測定的兩個(gè)關(guān)鍵因素。含藥血漿樣品一旦取出,應(yīng)立即放入冰水浴中,并于4小時(shí)內(nèi)盡快處理。含藥血漿樣品與內(nèi)標(biāo)溶液和乙酸乙酯萃取液混合渦旋后應(yīng)放置于25℃室溫條件下不超過2小時(shí),或放置于-20℃冷凍條件下不超過4小時(shí),并于4℃低溫條件下或于25℃室溫條件下離心。另外,離,心后的血漿樣品上清液應(yīng)于25℃室溫條件下水浴并于氮?dú)饬飨麓蹈?吹干后的血漿樣品殘?jiān)鼞?yīng)于24小時(shí)內(nèi)復(fù)溶,并置于高效液相色譜儀4℃樣品池中不超過60小時(shí)進(jìn)樣分析檢測,保證連翹酯苷在血漿樣品處理及藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中的測定。第二部分連翹提取物單用與配伍阿奇霉素注射液后連翹酯苷藥代動力學(xué)研究以sD大鼠為實(shí)驗(yàn)對象,腹腔注射、尾靜脈注射給藥給予連翹提取物、連翹提取物配伍乳糖酸阿奇霉素注射液。分別于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)自眼底靜脈取血,采用第一部分研究中建立的方法處理離心后所得血漿樣品,建立連翹提取物中連翹酯苷測定的液相色譜法,測定各時(shí)間點(diǎn)血漿樣品中連翹酯苷的濃度,Kinetica4.4分析軟件計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并用SPSS17.0軟件比較數(shù)據(jù)間差異。結(jié)果顯示,腹腔注射后,與連翹提取物單獨(dú)給藥組相比,配伍組連翹酯苷的最大血藥濃度(Cmax)明顯增加(P0.05),達(dá)峰時(shí)間(Tmax)延后(P0.05),藥-時(shí)曲線下面積(AUC)顯著增加(P0.05),平均滯留時(shí)間(MRT)縮短(P0.05),半衰期(T1/2)無顯著性差異(P0.05)。尾靜脈注射后,與連翹提取物單獨(dú)給藥組相比,配伍組連翹酯苷的T1/2明顯延長(P0.05),AUC顯著增加(P0.05),血漿清除率(CL)明顯降低(P0.05), Cmax、MRT以及表觀分布容積(Vd)無顯著性差異(P0.05)。第三部分雙黃連注射液單用與配伍阿奇霉素注射液后連翹酯苷藥代動力學(xué)研究以SD大鼠為實(shí)驗(yàn)對象,尾靜脈注射給藥給予雙黃連注射液、雙黃連注射液配伍乳糖酸阿奇霉素注射液。分別于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)自眼底靜脈取血,采用第一部分研究中建立的方法處理離心后所得血漿樣品,建立雙黃連注射液中連翹酯苷測定的液相色譜法,測定各時(shí)間點(diǎn)血漿樣品中連翹酯苷的濃度,Kinetica4.4分析軟件計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并用SPSS17.0軟件比較數(shù)據(jù)間差異。結(jié)果表明,與雙黃連注射液單獨(dú)給藥組相比,配伍組連翹酯苷的T1/2明顯延長(P0.05),AUC顯著增加(P0.05),“明顯降低(P0.05), Cmax、MRT、Vd無顯著性差異(P0.05)。第四部分阿奇霉素注射液單用與配伍連翹提取物、雙黃連注射液后阿奇霉素藥代動力學(xué)研究以SD大鼠為實(shí)驗(yàn)對象,尾靜脈注射給藥給予乳糖酸阿奇霉素注射液、乳糖酸阿奇霉素注射液配伍連翹提取物、乳糖酸阿奇霉素注射液配伍雙黃連注射液。分別于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)自眼底靜脈取血,采用乙腈沉淀蛋白法處理離心后所得血漿樣品,建立LC-MS/MS法測定各時(shí)間點(diǎn)血漿樣品中阿奇霉素的濃度,Kinetica4.4分析軟件計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并用SPSS17.0軟件比較數(shù)據(jù)間差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與阿奇霉素注射液單獨(dú)給藥組相比,配伍連翹提取物、雙黃連注射液尾靜脈注射后,阿奇霉素T1/2：明顯延長(P0.05),AUC增加極顯著(P0.01),Vd增加極顯著(P0.01)。配伍連翹提取物后,阿奇霉素CL降低極顯著(P0.01)：配伍雙黃連注射液后,阿奇霉素Cl顯著降低(P0.05)。Cmax、MRT無顯著性差異(P0.05)。結(jié)論論文首次探討了血漿樣品處理過程中相關(guān)因素對連翹酯苷測定的影響,確認(rèn)了溫度、時(shí)間是影響其含量變化的主要因素,并建立了連翹酯苷的血漿樣品處理方法。依據(jù)此方法,對于含有中藥連翹或連翹酯苷作為主要有效成分的血漿樣品進(jìn)行處理,可以保證其在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果、藥動學(xué)參數(shù)具有穩(wěn)定性和可控性。同時(shí),此方法也為今后進(jìn)一步研究連翹酯苷在其他生物介質(zhì)中的處理方法提供參考,為更完善連翹酯苷的藥代動力學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。論文又分別建立了連翹提取物、雙黃連注射液中連翹酯苷含量測定的高效液相色譜法,建立了乳糖酸阿奇霉素注射液中阿奇霉素含量測定的液質(zhì)聯(lián)用方法,可用于連翹提取物、雙黃連注射液、阿奇霉素注射液的藥代動力學(xué)研究中。論文采用這些方法,對連翹提取物、雙黃連注射液分別配伍阿奇霉素注射液后連翹酯苷體內(nèi)藥動學(xué)過程差異進(jìn)行研究,結(jié)果表明,阿奇霉素對連翹、含有連翹的雙黃連注射液中連翹酯苷的體內(nèi)藥動學(xué)過程具有顯著影響,且影響趨勢相一致。據(jù)此推測,阿奇霉素可增加連翹、雙黃連注射液中連翹酯苷的藥效。同時(shí),論文對乳糖酸阿奇霉素注射液分別配伍連翹提取物、雙黃連注射液后阿奇霉素在體內(nèi)藥動學(xué)過程差異進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,連翹、含有連翹的雙黃連注射液對阿奇霉素的體內(nèi)藥動學(xué)過程具有顯著影響,且影響趨勢相一致,根據(jù)結(jié)果推測,連翹、雙黃連注射液均可增加阿奇霉素注射液的藥效,中西藥間具有協(xié)同增效的作用�？梢�,臨床使用阿奇霉素與連翹、含有連翹的雙黃連注射液配伍應(yīng)用時(shí),應(yīng)注意藥物間的相互作用,適當(dāng)減少藥物用量,為臨床減少抗生素類藥物阿奇霉素的不良反應(yīng)提供參考。綜上,論文建立了連翹酯苷的血漿樣品處理方法、連翹提取物、雙黃連注射液中連翹酯苷含量測定的高效液相色譜法等,研究了阿奇霉素注射液與連翹提取物、雙黃連注射液配伍應(yīng)用后阿奇霉素、連翹酯苷藥代動力學(xué)方面的相互影響,為臨床合理配伍用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),也為今后中西藥配伍的藥代學(xué)研究模式提供參考。此外,根據(jù)本課題的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對連翹酯苷的藥性進(jìn)行了初步探討,根據(jù)藥動學(xué)相互影響趨勢,初步推測連翹酯苷藥性寒涼。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R969.1

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本文編號：2515079