【摘要】：目前隨著多種因素的影響,腫瘤的發(fā)病率逐年攀升,已是威脅人類生命健康的常見病、多發(fā)病�，F(xiàn)如今的抗腫瘤藥物在提高患者生存時間和改善生活質(zhì)量方面取得了重大的突破性進展,但是這些抗腫瘤藥物因選擇性差而導(dǎo)致嚴重的毒副作用,同時耐藥性的產(chǎn)生等缺點極大地影響了抗腫瘤藥物的臨床療效。因此,尋求更加理想的抗腫瘤藥物,已經(jīng)成為全世界科學(xué)工作者正在積極探索研究的重大課題。喹諾酮類藥物是以喹啉-4-酮-3-羧酸為結(jié)構(gòu)特征的抗感染藥,因抗菌氟喹諾酮(FQ)的作用靶酶-拓撲異構(gòu)酶(TOPO)與哺乳動物細胞內(nèi)的TOPO在結(jié)構(gòu)和功能上的相似性,因此可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。近年來對喹諾酮類藥物進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾,獲得具有潛在抗腫瘤活性的候選化合物,但由于體內(nèi)毒性或生物利用度或穩(wěn)定性等生物學(xué)問題而未進入臨床評價。因此,尋找新的結(jié)構(gòu)修飾方法,獲得高效、低毒的先導(dǎo)化合物,是目前抗腫瘤氟喹諾酮藥物研究面臨的新挑戰(zhàn)。腫瘤發(fā)病機制雖然有多種,但DNA拓撲異構(gòu)酶(TOPO)和蛋白酪氨酸激酶(PTK)的過度表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān),這兩種酶已成為目前抗腫瘤藥物的重要靶標,許多作用于這兩種靶點的抑制劑已經(jīng)有效地應(yīng)用于臨床腫瘤的化學(xué)治療。因此,基于機制或結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計方法,在現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,如何設(shè)計作用于TOPO或(和)PTK靶的先導(dǎo)化合物,對抗腫瘤藥物的創(chuàng)新發(fā)展具有重要的意義。一方面,參考抗腫瘤PTK抑制劑—舒尼替尼是由吲哚酮和吡咯酰胺骨架構(gòu)筑的α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)特征的“類查爾酮”分子;另一方面,基于以α,β-不飽和酮骨架為結(jié)構(gòu)特征查爾酮類化合物廣泛存在于藥用天然產(chǎn)物中,并具有較強的抗腫瘤活性。為此,本論文結(jié)合查爾酮及FQ的結(jié)構(gòu)特征,利用藥效團拼合和骨架遷越藥物分子構(gòu)建策略,巧妙地設(shè)計了新的雙氟喹諾酮“類查爾酮”衍生物。最后通過體外藥理活性篩選得出初步的構(gòu)-效關(guān)系,為抗腫瘤氟喹諾酮“類查爾酮”先導(dǎo)化合物的設(shè)計提供新途徑和方法。1.目標化合物的設(shè)計與合成首先把FQ轉(zhuǎn)化為氟喹諾酮醛和二氫氟喹諾酮,然后氟喹諾酮醛與二氫氟喹諾酮通過Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)形成活化烯甲基連接鏈,得到雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物,產(chǎn)物經(jīng)過MS、1H NMR光譜數(shù)據(jù)表征。2.體外抗腫瘤活性評價采用MTT實驗方法評價雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物對人胰腺癌Panc、膀胱癌T24、胃癌HGC823、前列腺癌PU145、胃癌HGC27、胰腺癌Capan-1細胞的抗增殖活性。結(jié)果表明,所得目標化合物的抗腫瘤活性都顯著強于所對應(yīng)的母體化合物的活性,在對胰腺癌Capan-1的抗增殖抑制活性中,化合物E5、E6、F1、F4、F5、F6的IC50值在0.13~0.69μΜ之間。3.結(jié)論本文設(shè)計合成了24個雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過光譜數(shù)據(jù)得到了確證。體外抗腫瘤活性結(jié)果表明,目標化合物的抗腫瘤活性都顯著強于所對應(yīng)的母體化合物的活性。因此,氟喹諾酮醛與二氫氟喹諾酮通過活化烯甲基連接鏈,得到的新型雙氟喹諾酮類查爾酮類化合物具有發(fā)展為先導(dǎo)化合物的前景,具有進一步研究的價值。
[Abstract]:At present, with the influence of various factors, the incidence of the tumor is increasing year by year, and has been a common disease that threatens the health of human life. The present anti-tumor medicine has made great breakthrough in improving the survival time of the patient and improving the quality of life, but the anti-tumor drugs cause serious side effects due to the selective difference, Meanwhile, the defects of the drug resistance and the like greatly influence the clinical curative effect of the anti-tumor medicament. Therefore, seeking a more ideal anti-tumor drug has become a major task of the world's scientific workers to actively explore the research. The invention relates to an anti-infective agent which is characterized by the following components in the structure and function of a target enzyme-topoisomerase (TOPO) and a TOPO in a mammalian cell due to the action of the anti-bacterial florfenone (FQ) and the TOPO in the mammalian cell, So that its antibacterial activity can be converted into anti-tumor activity. In recent years, a large amount of structural modification has been carried out on the Leninone drug to obtain the candidate compound having the potential anti-tumor activity, but not to the clinical evaluation due to the biological problems such as in vivo toxicity or bioavailability or stability. Therefore, the new structure modification method is found, and the high-efficiency and low-toxic lead compound is obtained, which is a new challenge facing the research of the anti-tumor flurolenin drug. Although there are various mechanisms of tumor pathogenesis, the overexpression of DNA topoisomerase (TOPO) and protein tyrosine kinase (PTK) is closely related to the occurrence, development and metastasis of tumor. Many of the inhibitors acting on these two targets have been effectively applied to the chemotherapy of clinical tumors. Therefore, on the basis of the existing drug structure, it is of great significance to design the leading compound which acts on TOPO or (and) PTK target based on the existing drug structure. On the one hand, reference to the anti-tumor PTK inhibitor, psunitinib, is a "chalcone" molecule of the structure of the antigen, the p-unsaturated ketone, which is constructed from the framework of the donor and the alicyclic amine, and on the other hand, on the basis of the formula, The 1-unsaturated ketone framework is a structural characteristic, and the chalcone compound is widely present in the medicinal natural product, and has strong anti-tumor activity. To this end, the structure of chalcone and FQ is combined with the structure of chalcone and FQ, and the new difluoro-noone "chalcone" derivatives are skillfully designed by means of the combination of the pharmacophore and the molecular construction of the framework. And finally, the initial structure-effect relationship is obtained through the in-vitro pharmacological activity screening, and a new approach and a method are provided for the design of the anti-tumor fluoxolone "chalcone" lead compound. The design and synthesis of the target compound first converts the FQ into a fluoromethyl-ketone aldehyde and a dihydro-fluoromethyl ketone, and then the fluoronorone aldehyde and the dihydro-fluoromethyl-ketone are subjected to a Claisen-Schmidt condensation reaction to form an activated alkene methyl connecting chain to obtain a difluoro-noone-like chalcone derivative, and the product is subjected to an MS, 1H NMR spectral data characterization. In vitro anti-tumor activity was evaluated by MTT assay to evaluate the anti-proliferative activity of the difluoro-1-type chalcone derivatives on human pancreatic cancer Panc, bladder cancer T24, gastric cancer HGC823, prostate cancer PU145, gastric cancer HGC27, and pancreatic cancer Capan-1 cells. The results showed that the anti-tumor activity of the obtained target compound was stronger than that of the corresponding parent compound, and the IC50 value of the compounds E5, E6, F1, F4, F5 and F6 was between 0.13 and 0.69. m Conclusion The structure of 24 difluoro-one-like chalcone derivatives has been synthesized and its structure is confirmed by the spectral data. The results of in vitro anti-tumor activity show that the anti-tumor activity of the target compound is stronger than that of the corresponding parent compound. Therefore, the novel difluoro-one-like chalcone compound has the prospect of development as a lead compound, and has the value of further research.
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2494477