【摘要】：目的探索對(duì)腎移植受者霉酚酸酯(MMF)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的意義,同時(shí)考察藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性對(duì)MMF的藥動(dòng)學(xué)影響及其與MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性,為腎臟移植受者霉酚酸酯的臨床個(gè)體化用藥提供參考。方法1.首先建立人血漿中MPA、MPAG的HPLC檢測(cè)方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,進(jìn)行對(duì)206名腎移植受者的MPA、MPAG的藥物谷濃度根據(jù)是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)分組,通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的MPA、MPAG的藥物谷濃度截?cái)嘀�。測(cè)定24例腎移植早期受者全程AUC,用DAS軟件分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù),用SPSS軟件逐步回歸法擬合估算MPAAUC0-12h的回歸方程,并用Bland-Altman法對(duì)其精準(zhǔn)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.采用Sequenom Mass Array系統(tǒng)進(jìn)行UGT、ABCC、ABCG、SLCO1B和SLC22A基因分型,針對(duì)24例腎移植早期受者全程測(cè)定的AUC,并根據(jù)不同基因型進(jìn)行分組比較其對(duì)MMF的藥動(dòng)學(xué)影響。另通過(guò)隨訪觀察記錄199例腎移植受者用藥期間的MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng),運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件和Haploview 4.2遺傳分析軟件研究基因多態(tài)性與MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果1.MPA、MPAG分別在0.2~50μg/m L,2.5~500μg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r0.999),絕對(duì)回收率均80%,方法回收率在90%~110%之間,日內(nèi)及日間RSD均小于10%。2.在2015年8月~2016年12月期間,共檢測(cè)腎移植隨訪患者藥物谷濃度820例次,發(fā)生感染共55例次,發(fā)生MMF相關(guān)性胃腸道反應(yīng)有34例次,發(fā)生骨髓毒性有322例次。通過(guò)對(duì)MPA、MPAG谷濃度進(jìn)行ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)MPA C0小于2.36mg/L,MPAG C0大于40.70mg/L是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的最佳截?cái)嘀怠?.在有限采樣法中,單點(diǎn)擬合的復(fù)相關(guān)系數(shù)均較低,3點(diǎn)以上擬合的復(fù)相關(guān)系數(shù)較高,其中3點(diǎn)(1h、4h、8h)和4點(diǎn)(0.5h、1h、4h、8h)擬合的回歸方程與實(shí)際MPAAUC0-12h的相關(guān)性好、誤差低,結(jié)合預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性、檢測(cè)成本和可操作性,推薦3點(diǎn)的回歸模型MPA AUC0-12h=4.74+4.65C4+1.656C1+4.538C8(r2=0.929)。4.分析不同基因型對(duì)MPA、MPAG藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響:對(duì)MPAAUC0-12h有影響的是ABCG2 rs2231142(23.83±3.39 vs 30.40±10.51,p=0.034);對(duì)MPAAUC0-12h與MPAG AUC0-12h比值有影響的是SLCO1B1 rs4149057(.0443±.01481vs.0710±.03440,p=0.022),對(duì)MPACmax有影響的是SLCO1B1 rs2291075(5.75±1.81 vs 8.17±2.43,p=0.014)。5.UGT1A9 rs13418420、UGT1A8 rs1042597和SLC22A8 rs4149180基因多態(tài)性與MMF胃腸道反應(yīng)顯著相關(guān),UGT1A9 rs13418420TT/CT/CC3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異,p=0.0277;UGT 1A8 rs1042597GG/CC/CG3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異,p=0.0277;SLC22A8rs4149180TT/TC/CC3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異,p=0.0062。UGT2B7rs12233719-rs28365062-rs28365063-rs4292394-rs62298861-rs7438135-rs7439366組成的單體型GGAAATC在胃腸道反應(yīng)組分布頻率為0.476,顯著高于正常組(分布頻率0.309,p=0.028)。結(jié)論1.本研究建立的同時(shí)測(cè)定人血漿中MPA、MPAG的HPLC法具有準(zhǔn)確、方便、快速等優(yōu)點(diǎn),可以用于腎移植受者血藥濃度監(jiān)測(cè)。2.監(jiān)測(cè)MPA及MPAG谷濃度可以作為MMF治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo),MPA C0小于2.36mg/L,MPAG C0大于40.70mg/L是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的最佳截?cái)嘀怠?.腎移植患者使用MMF,以服藥后1h、4h、8h的MPA濃度能夠很好的估算MPAAUC0-12h,可作為臨床監(jiān)測(cè)MPA治療藥物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。4.ABCG2 rs2231142,SLCO1B1 rs4149057,SLCO1B1 rs2291075基因多態(tài)性是影響MMF在腎移植受者藥動(dòng)學(xué)改變的重要因素。5.UGT1A9 rs13418420、UGT1A8 rs1042597和SLC22A8 rs4149180與MMF胃腸道反應(yīng)顯著相關(guān)。UGT2B7rs12233719-rs28365062-rs28365063-rs4292394-rs62298861-rs7438135-rs7439366位點(diǎn)構(gòu)成單體型,其中GGAAATC單體型是MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R969

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8 郭健,陸紅;治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義[J];中國(guó)臨床醫(yī)生;2004年03期

9 陳，

本文編號(hào)：2488891