【摘要】：背景:2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)報告,全球抑郁患者已達到3.22億。中國抑郁癥患病率達到4.2%,總傷殘損失健康生命年(YLD)約為8.9萬人年。氟西汀和運動均能改善抑郁行為,但二者發(fā)揮作用的分子機制尚未完全闡明。FGF9屬于成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)家族成員,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有參與神經(jīng)細胞命運決定、促進細胞增殖和維持細胞存活的功能。研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者的多個腦區(qū)出現(xiàn)FGF9表達紊亂。2015年P(guān)NAS上的一項研究認為海馬組織中FGF9表達升高可能介導了抑郁行為,而最近研究發(fā)現(xiàn)高抑郁表現(xiàn)的bLR大鼠海馬組織FGF9表達降低。然而,FGF9在抑郁癥的神經(jīng)生理機制中究竟扮演著何種角色目前尚不明確。有研究認為FGF信號可以與GSK3β/β-catenin信號發(fā)生交互作用,但這種交互作用是否是抑郁行為以及氟西汀和運動抗抑郁的潛在機制還需進一步探討。目的:本研究旨在探究慢性應(yīng)激抑郁模型中FGF9及相關(guān)信號通路蛋白在腦區(qū)的表達變化。在此基礎(chǔ)上,進一步探究和比較運動和氟西汀改善抑郁的作用機制。方法:雄性C57BL/6小鼠,共50只,4-5周齡,體重18-20g。隨機分為5組:Con組,即普通控制組;CUMS組,實驗小鼠接受7周的慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(CUMS);CUMS+Saline組,從CUMS的第4周開始注射生理鹽水;CUMS+Flu組,從CUMS的第4周開始注射抗抑郁藥物氟西汀(Fluoxetine,Flu);CUMS+Swim組,從CUMS的第4周開始進行游泳訓練。實驗干預(yù)結(jié)束后,所有小鼠接受行為學檢測。行為學實驗結(jié)束后斷頭處死取血液、前額皮質(zhì)和海馬組織。采用Elisa技術(shù)檢測血清皮質(zhì)酮(CORT)含量;采用Real-time PCR技術(shù)檢測海馬、前額皮質(zhì)中FGF9、FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平。采用 Western blotting 技術(shù)檢測海馬組織中 FGF9、Akt、pAkt(Ser473)、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、pGSK3β(Tyr216)、β-catenin 的蛋白水平。結(jié)果:(1)行為學實驗顯示,與Con組相比,CUMS組體重顯著降低、糖水偏好顯著降低、強迫游泳(FST)和懸尾實驗(TST)不動時間顯著增加、開場實驗(OFT)探洞次數(shù)顯著減少、血清CORT水平顯著升高。與CUMS+Saline組相比,CUMS+Flu組糖水偏好顯著升高、FST和TST不動時間顯著減少、OFT探洞次數(shù)顯著增加、血清CORT水平無顯著變化;與CUMS組相比,CUMS+Swim組糖水偏好無顯著變化、FST和TST不動時間顯著減少、OFT探洞次數(shù)顯著減少、血清CORT水平無顯著變化。(2)與Con組相比,CUMS組海馬組織中FGF9、FGF2、FGFR3的mRNA水平顯著降低,前額皮質(zhì)中FGFR3的mRNA水平顯著降低,其它基因無顯著差異。與 CUMS+Saline 組相比,CUMS+Flu 組海馬組織中 FGF9、FGF2、FGFR2 的 mRNA水平顯著升高。與CUMS組相比,CUMS+Swim組海馬組織中FGF9、FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平顯著升高,前額皮質(zhì)中FGFR3 mRNA水平顯著升高。相關(guān)分析結(jié)果顯示,海馬組織中FGF9的mRNA水平與TST不動時間、血清CORT 7水平之間存在顯著的負相關(guān),與OFT探洞次數(shù)之間存在顯著的正相關(guān)。海馬組織中FGF9的mRNA水平與FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平呈顯著的正相關(guān);前額皮質(zhì)中FGF9的mRNA水平與FGF2、FGFR1、FGFR3的mRNA水平呈顯著的正相關(guān)。(3)與 Con 相比,CUMS 組海馬組織中 FGF9、Akt、pAkt(Ser473)、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、β-catenin 的蛋白水平顯著降低;與 CUMS+Saline 相比,CUMS+Flu組海馬組織中Akt、pAkt(Ser473)、β-catenin的蛋白水平顯著升高,FGF9、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、pGSK3β(Tyr216)的蛋白水平無顯著變化;與CUMS組相比,CUMS+Swim 組海馬組織中 Akt、pAkt(Ser473)、GSK3[β、pGSK3β(Ser9)、β-catenin的蛋白水平顯著升高,FGF9的蛋白水平無顯著變化;相關(guān)分析結(jié)果顯示,海馬組織中FGF9的蛋白水平與pAkt(Ser473)的蛋白水平呈顯著的正相關(guān);pAkt(Ser473)與 pGSK3β(Ser9)呈顯著的正相關(guān);pGSK3β(Ser9)與 β-catenin 的蛋白水平呈顯著的正相關(guān)。結(jié)論:(1)運動和氟西汀均提高小鼠對慢性應(yīng)激的耐受性從而控制抑郁病理進程。(2)慢性應(yīng)激誘導抑郁行為與海馬組織FGF9及其受體表達下調(diào)有關(guān),而運動和氟西汀改善抑郁行為均提高了海馬組織FGF9的表達。(3)慢性應(yīng)激誘導抑郁行為可能涉及FGF9/Akt/GSK3β/β-catenin信號通路的功能紊亂。運動改善抑郁行為可能涉及糾正海馬組織中GSK3β/β-catenin信號通路紊亂,而氟西汀改善抑郁行為可能是非GSK3β/β-catenin依賴性的。意義:本研究重點探討了 FGF9與GSK3β/β-catenin相互作用介導抑郁行為的可能分子機制;在此基礎(chǔ)上,探究和比較了運動和氟西汀改善抑郁的作用機制,發(fā)現(xiàn)運動也具有控制抑郁病理進程的作用。研究結(jié)果將為運動抗抑郁提供理論支撐,也為抑郁治療提供了可選擇的非藥物干預(yù)手段。
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【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R965

【參考文獻】

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本文編號：2425730