發(fā)布時(shí)間：2018-11-17 20:10

【摘要】：S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,Skp2)與Skp1形成的蛋白質(zhì)聚合物在調(diào)控癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期中發(fā)揮著重要作用,而苯并吡喃酮類抑制劑(簡(jiǎn)稱BPC)可有效抑制Skp1-Skp2的形成,但其分子識(shí)別機(jī)制尚不明確.通過生物信息學(xué)統(tǒng)計(jì)分析已報(bào)道的Skp1-Skp2晶體結(jié)構(gòu),確定模擬體系后,首先用同源模建對(duì)其模擬體系缺失的結(jié)構(gòu)進(jìn)行補(bǔ)全;然后用分子對(duì)接方法獲得Skp1-Skp2-BPC復(fù)合物模型并用于后續(xù)分子動(dòng)力學(xué)模擬.計(jì)算結(jié)果表明:疏水相互作用是促使BPC特異性結(jié)合在由Skp2 W109、D110、L117、I120、R138和W139所構(gòu)成口袋中的主要驅(qū)動(dòng)力,自由能計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)吻合較好.Skp2結(jié)合BPC后,結(jié)合口袋周圍的氫鍵網(wǎng)絡(luò)有所加強(qiáng),口袋附近的溶劑化水分子數(shù)量明顯減少,導(dǎo)致Skp1-Skp2的體系穩(wěn)定性下降.體系構(gòu)象成簇與運(yùn)動(dòng)性分析顯示,Skp1-Skp2在結(jié)合BPC抑制劑后,Skp1的運(yùn)動(dòng)更加劇烈,這可能是BPC主要的抑制機(jī)理.
[Abstract]:S-phase kinase associated protein 2 (S-phase kinase-associated protein 2 Skp2) and Skp1 protein polymers play an important role in regulating the growth cycle of cancer cells. Benzopyranone inhibitors (BPC) can effectively inhibit the formation of Skp1-Skp2, but its molecular recognition mechanism is unclear. The Skp1-Skp2 crystal structure was analyzed statistically by bioinformatics. After the simulation system was determined, the missing structure of the simulation system was repaired by homologous modeling. Then the Skp1-Skp2-BPC complex model was obtained by molecular docking method and used in the subsequent molecular dynamics simulation. The calculated results show that the hydrophobic interaction is the main driving force for the specific binding of BPC in the pocket composed of Skp2 W109D110NL117C120R138 and W139, and the calculated free energy is in good agreement with the experimental data. After Skp2 binds to BPC, the calculated free energy is in good agreement with the experimental data. The hydrogen bond network around the pocket was strengthened, and the number of solvated water molecules near the pocket decreased obviously, which resulted in the decrease of the stability of Skp1-Skp2 system. The analysis of conformation and motility showed that the Skp1 exercise was more intense after Skp1-Skp2 combined with BPC inhibitor, which may be the main inhibition mechanism of BPC.
【作者單位】： 成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所藥食同源植物資源開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;成都大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院;華南農(nóng)業(yè)大學(xué)數(shù)學(xué)與信息學(xué)院;樂山師范學(xué)院化學(xué)學(xué)院;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31600591,11247018) 四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)資助項(xiàng)目(2015JY0117) 四川省教育廳重點(diǎn)科研資助項(xiàng)目(17ZA0194,17ZA0092) 樂山市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(14GZD022) 天然產(chǎn)物化學(xué)與小分子催化四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金資助項(xiàng)目(TRCWYXFZCH201604,TRCWYXFZCH2016015)
【分類號(hào)】：R96

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