【摘要】：Hsp90是一類能促進(jìn)蛋白質(zhì)正確折疊,并在應(yīng)激條件下防止蛋白質(zhì)變性的分子伴侶。它在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá),是維系腫瘤生存和發(fā)展的重要因素之一。通過(guò)抑制Hsp90的功能,可引發(fā)多種原癌基因蛋白的泛素化和降解,促使腫瘤細(xì)胞的凋亡Geldanamycin和Herbimycin A等苯安沙霉素類天然產(chǎn)物能競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)Hsp90的N端ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷其分子伴侶功能,是一類機(jī)制新穎的抗腫瘤藥物先導(dǎo)物。然而,其苯醌結(jié)構(gòu)片段在代謝過(guò)程中所引起的肝毒性一直是限制此類安沙霉素天然產(chǎn)物成藥的重要因素。因此,針對(duì)苯醌結(jié)構(gòu)部分的改造尤為重要。通過(guò)文獻(xiàn)檢索與共晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),C18位氧原子與蛋白質(zhì)并無(wú)直接相互作用,而C21位氧原子對(duì)整個(gè)分子與Hsp90蛋白質(zhì)的結(jié)合影響巨大。因此,針對(duì)苯醌結(jié)構(gòu)部分進(jìn)行改造,并結(jié)合安沙鏈C4-C5、C11兩個(gè)改造位點(diǎn),設(shè)計(jì)了C18位去氧的非醌類安沙霉素天然產(chǎn)物類似物40-43。利用課題組已有的Herbimycin A全合成路線,以Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)、Katuski不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟,構(gòu)建了C8-C15部分的合成砌塊。改進(jìn)了原有路線的偶聯(lián)策略,成功引入芳香片段。最后,借助二甲基鋅介導(dǎo)的親和加成反應(yīng),立體選擇性地完成了片段鏈接。然而,在最后一步保護(hù)基脫除過(guò)程中,意外得到四個(gè)C15位Friedel-Crafts衍生化產(chǎn)物102a-102d。對(duì)其進(jìn)行生物活性分析發(fā)現(xiàn),C18位去氧與C15位引入大的取代基團(tuán)均未引起活性的降低。其中,化合物102a的生物活性保持,化合物102b的生物活性提高十倍左右。基于以上全合成和生物活性評(píng)價(jià)研究,設(shè)計(jì)的C18位去氧苯酚類衍生物具有良好的抗腫瘤活性,豐富了此類天然產(chǎn)物的構(gòu)效關(guān)系研究,為今后的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了新思路。
[Abstract]:Hsp90 is a class of molecular chaperones that promote the proper folding of proteins and prevent their degeneration under stress. Its high expression in tumor cells is one of the important factors to maintain the survival and development of tumor. By inhibiting the function of Hsp90, many proto-oncogene proteins can be induced to ubiquitization and degradation, and the natural products such as Geldanamycin and Herbimycin A can competitively occupy the N-terminal ATP binding sites of Hsp90. Blocking its molecular chaperone function is a novel antitumor drug leader. However, the hepatotoxicity caused by the structural fragment of benzoquinone during metabolism has been an important factor limiting the drug. Therefore, it is very important to reconstruct the structural part of benzoquinone. Through literature retrieval and analysis of eutectic structure data, it was found that there was no direct interaction between C _ (18) oxygen atom and protein, while C _ (21) oxygen atom had a great influence on the binding of the whole molecule to Hsp90 protein. Therefore, based on the structural modification of benzoquinone and two modification sites of Ansha chain C _ 4-C _ 5N _ (11), the natural analogue of non-quinone anoxamicin at C _ (18) position was designed. In this paper, the synthetic block of Herbimycin A was constructed by using the Sharpless asymmetric double hydroxylation reaction and the asymmetric epoxidation reaction of Katuski as the key step. The coupling strategy of the original route was improved and aromatic fragments were successfully introduced. Finally, a stereoselective fragment link was completed by dimethyl zinc mediated affinity addition reaction. However, during the last step of the protection group removal, four C15-bit Friedel-Crafts derivatives 102a-102dwere accidentally obtained. The bioactivity analysis showed that the deoxygenation at C18 and the introduction of large substituents at C15 did not decrease the activity. Among them, the biological activity of compound 102a was maintained, and the biological activity of compound 102b was increased about tenfold. Based on the above studies of total synthesis and bioactivity evaluation, the designed C18 deoxyphenol derivatives have good antitumor activity, enrich the study of structure-activity relationship of these natural products, and provide a new idea for structural optimization in the future.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2207598