本文選題：拓撲異構(gòu)酶Ⅰ + 喜樹堿��； 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：DNA拓撲異構(gòu)酶I(Topo Ⅰ)是細胞內(nèi)維持DNA拓撲學(xué)結(jié)構(gòu)特征的重要核酶,它可以切斷DNA一條單鏈,與DNA形成二元絡(luò)合物,來完成超螺旋DNA的松弛及斷裂DNA的再連接,從而實現(xiàn)DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復(fù)等關(guān)鍵的核內(nèi)過程。腫瘤細胞中拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的含量和活性遠高于正常細胞,抑制Topo Ⅰ-DNA可裂解復(fù)合物解離,就能選擇性抑制腫瘤細胞的快速增殖,進而殺死腫瘤細胞,Topo Ⅰ由此成為重要的抗癌藥物作用靶點之一。喜樹堿(CPT)為特異性Topo Ⅰ抑制劑,具有顯著的抗腫瘤活性,先后有四個喜樹堿衍生物分別在國內(nèi)外上市,是目前臨床上使用的重要的一、二線抗腫瘤藥物。但隨著臨床應(yīng)用,喜樹堿類藥物也出現(xiàn)了相應(yīng)的耐藥性問題。針對該類藥物產(chǎn)生耐藥性的機制,我們設(shè)計并合成了一系列10-羥基喜樹堿A環(huán)9,10位并內(nèi)酯環(huán)的新型六環(huán)喜樹堿衍生物,期望通過內(nèi)酯環(huán)的引入可以鎖定與乳腺癌耐藥蛋白外泵作用直接相關(guān)的10位羥基,增加喜樹堿與Topo Ⅰ的相互作用,從而克服其耐藥問題。生物活性測試結(jié)果表明.目標(biāo)化合物具有與喜樹堿相當(dāng)?shù)目鼓[瘤細胞增殖活性。具有吡咯亞胺苯醌母核結(jié)構(gòu)的Tsitsikammamines及其類似物來源于海洋生物,是一類結(jié)構(gòu)特異的生物堿,其潛在的抗腫瘤活性與對Topo Ⅰ的抑制活性有關(guān),屬于非喜樹堿類Topo Ⅰ抑制劑,目前對其研究報道較少。本論文針對TopoⅠ抑制劑均具有利于嵌入到DNA斷裂空腔中的剛性平面結(jié)構(gòu)這一特點,對Tsitsikammamines及Wakayin的結(jié)構(gòu)進行改造,嘗試構(gòu)建多環(huán)共軛同平面結(jié)構(gòu),提高該類化合物的Topo Ⅰ抑制活性。通過14步反應(yīng),獲得了一個具有吡咯亞胺苯醌母核結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物。初步的生物活性測試結(jié)果表明,該系列化合物的Topo Ⅰ抑制活性并不顯著,但卻顯示了較強的吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性,可作為腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑進一步研究。
[Abstract]:DNA topoisomerase I is an important ribozyme that maintains the topological structural characteristics of DNA in cells. It can cut off a single strand of DNA and form a binary complex with DNA to complete the relaxation of superhelix DNA and the reconnection of broken DNA. Thus, DNA replication, transcription, recombination, repair and other key nuclear processes. The content and activity of topoisomerase I in tumor cells were much higher than those in normal cells. Inhibiting the dissociation of Topo 鈪，

本文編號：2031484