本文選題：Fam20C + Fam20C抑制劑(FL-1607)��； 參考：《暨南大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一種侵襲轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng),預(yù)后更差的特殊類(lèi)型乳腺癌。Fam20C是三陰性乳腺癌細(xì)胞遷移的關(guān)鍵因子。本文旨在考察Fam20C作為T(mén)NBC治療的潛在靶點(diǎn)的可行性和尋找Fam20C抑制劑作為抗TNBC的新途徑。通過(guò)從PrePPI蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)收集蛋白相互作用數(shù)據(jù),構(gòu)建Fam20C蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),結(jié)合GO功能注釋,從系統(tǒng)生物學(xué)角度研究Fam20C在TNBC中的作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)TCGA和METABRIC兩個(gè)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的信息挖掘,考察不同亞型乳腺癌樣本Fam20C的mRNA表達(dá)量是否存在顯著差異。通過(guò)同源建模和蛋白質(zhì)晶體疊合確定選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)結(jié)合位點(diǎn),運(yùn)用分子對(duì)接方法、MTT細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法篩選Fam20C抑制劑。利用熒光顯微鏡觀察、蛋白免疫印跡、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、劃痕實(shí)驗(yàn)研究抑制劑抗腫瘤初步機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)分析表明,Fam20C蛋白相互作用總網(wǎng)絡(luò)包含672節(jié)點(diǎn)和974相互作用,結(jié)合GO功能注釋初步闡明了Fam20C在癌癥中的作用機(jī)制。轉(zhuǎn)錄分析表明,在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù),Fam20C的mRNA表達(dá)量在TNBC樣本組比Non-TNBC樣本組更高(Wilcoxon秩和檢驗(yàn)P=6.79E-16),與METABRIC數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果一致(Wilcoxon秩和檢驗(yàn)P=2.77E-19)。MTT細(xì)胞毒活性試驗(yàn)得出FL-1607對(duì)MDA-MB-468細(xì)胞具有一定的抗腫瘤活性,并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化(染色質(zhì)濃縮),流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示,細(xì)胞凋亡率隨FL-1607給藥劑量增加而增加,呈劑量依賴(lài)性。蛋白免疫印跡發(fā)現(xiàn),FL-1607促進(jìn)Bax、Cyto.C、Caspase3蛋白表達(dá)上調(diào),并導(dǎo)致Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào),表明藥物可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。劃痕實(shí)驗(yàn)表明,與空白組相比,FL-1607處理組MDA-MB-468細(xì)胞劃痕愈合程度更低。綜上,Fam20C是治療三陰性乳腺癌的有效靶點(diǎn),FL-1607可以誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞系(MDA-MB-468)細(xì)胞凋亡和潛在抑制細(xì)胞遷移。
[Abstract]:Tri-negative breast cancer TNBCis is a special type of breast cancer, which has stronger ability of invasion and metastasis and worse prognosis. Fam20C is the key factor in the migration of tri-negative breast cancer cells. The purpose of this study was to investigate the feasibility of Fam20C as a potential target for TNBC therapy and to explore a new approach to Fam20C inhibitor as anti TNBC. Through collecting protein interaction data from PrePPI protein interaction database, constructing Fam20C protein interaction network and combining with go functional annotation, the mechanism of Fam20C in TNBC was studied from the point of view of system biology. Based on the information mining of TCGA and METABRIC cancer databases, we investigated whether there were significant differences in mRNA expression of Fam20C in different subtypes of breast cancer samples. The design binding sites of selective inhibitors were determined by homology modeling and protein crystal superposition. Fam20C inhibitors were screened by molecular docking assay and molecular dynamics simulation. Fluorescence microscopy, Western blotting, flow cytometry and scratch test were used to study the mechanism of inhibitor antitumor. Network analysis showed that the total network of Fam20C protein interaction included 672 nodes and 974 interactions. Combined with go functional annotation, the mechanism of Fam20C in cancer was preliminarily clarified. Transcriptional analysis showed that the mRNA expression of Fam20C in the TCGA database was higher in the TNBC sample group than in the Non-TNBC sample group. The results of the Wilcoxon rank sum test and METABRIC database showed that FL-1607 had a certain anti-tumor activity on MDA-MB-468 cells. Morphological changes of apoptotic cells were induced. The results of chromatin concentration and flow cytometry showed that the apoptosis rate increased in a dose-dependent manner with the increase of the dosage of FL-1607. Western blot showed that FL-1607 promoted the up-regulation of BaxanCyto.Caspase3 protein expression and down-regulated the expression of Bcl-2 protein, suggesting that drugs could induce apoptosis in mitochondria pathway. Scratch test showed that the degree of scratch healing of MDA-MB-468 cells in FL-1607 group was lower than that in control group. FL-1607, an effective target for the treatment of triple negative breast cancer, can induce apoptosis and potentially inhibit cell migration in TNBC cell line MDA-MB-468.
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R96

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本文編號(hào)：1980951