本文關鍵詞：銀屑病藥效學動物模型及其在中藥新藥研究中應用的思考，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

銀屑病藥效學動物模型及其在中藥新藥研究中應用的思考 投稿：董拸拹

 

 

審評一部 韓 玲 摘要：本文綜述了銀屑病藥效學動物模型的進展，對治療銀屑病中藥新藥藥效學研究方面存在的問題進行了分析，提出了應結合銀屑病發(fā)病機制的研究進展完善藥效學方法學研究的建議。 銀屑病是一種慢性復發(fā)性皮膚病，其發(fā)病機制復雜，至今尚未明了�？赡苁�…

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審評一部 韓 玲

摘要：本文綜述了銀屑病藥效學動物模型的進展，對治療銀屑病中藥新藥藥效學研究方面存在的問題進行了分析，提出了應結合銀屑病發(fā)病機制的研究進展完善藥效學方法學研究的建議。

銀屑病是一種慢性復發(fā)性皮膚病，其發(fā)病機制復雜，至今尚未明了�？赡苁且环N具有基因遺傳特性的疾病，也與感染、內(nèi)分泌機能障礙、免疫功能紊亂等有關。中醫(yī)學認為以風濕毒邪內(nèi)侵為標，血虛、血燥為根源，血熱、血虛、血瘀是本病的基本病機，故清熱解毒、涼血、活血化瘀、祛風除濕成為治療本病的基本法。

銀屑病的組織病理學主要表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞過度增生、炎癥細胞聚集和真皮乳頭部血管增生擴張三大特征，從而出現(xiàn)角化過度、角化不全、顆粒層消失、棘細胞層增厚等。盡管許多不同的動物模型能復制銀屑病的某個方面的病理特征，并能解釋部分病因，但長期以來仍缺乏一種能夠研究所有有關的潛在因素的動物模型。即-缺乏理想的動物模型。

一、銀屑病藥效學動物模型

銀屑病動物模型是根據(jù)銀屑病的特征，人為建立的一種與之相似的模型。有人總結了銀屑病動物模型的建立過程，包括以下4個不斷完善的階段：

1．誘發(fā)性動物模型

該模型是通過工方法在動物，如豚鼠、大鼠等皮膚上誘發(fā)銀屑病樣增生。其方法包括紫外線照射、化學刺激劑外涂或藥物外涂、缺乏必須脂肪酸的飼料喂養(yǎng)等。這些方法均為過度增殖模型，可引起表皮增生加快。但這些方法僅是針對表皮損傷的一種遲發(fā)反應，持續(xù)時間較短。

如缺乏必須脂肪酸飼料喂養(yǎng)的大鼠模型，因缺乏必須脂肪酸，故可使大鼠皮膚逐漸出現(xiàn)角化過度、棘層肥厚、基底細胞有絲分裂加快，DNA合成增加等變化，表皮細胞呈慢性增生狀態(tài)，與藥物誘發(fā)的急性表皮增生相比，其與銀屑病更為相似。

如心得安誘導銀屑病動物模型，是利用心得安特有的藥理作用，即心得安可阻斷角阮細胞的β-腎上腺能受體而降低了細胞內(nèi)cAMP水平所致。應用后可出現(xiàn)動物表皮角化過度、角化不全和棘層肥厚等類似銀屑病的組織病理改變，其皮損并非是刺激性皮炎。黃畋[1]和Gaylarde[2]等分別用心得安成功地在豚鼠背部和耳部皮膚上制備了銀屑病樣皮膚模型，并發(fā)現(xiàn)藥物可抑制其所致的表皮異常角化與增殖、角化不全等。 已有研究[3-4]發(fā)現(xiàn)IL-20是與銀屑病密切相關的細胞因子，在體外可明顯促進角質(zhì)形成細胞增殖；IL-20的轉(zhuǎn)基因鼠可出現(xiàn)皮損，其組織病理學改變與人類銀屑病有相似之處；此外，IL-20受體在銀屑病皮損處有高表達。有人在心得安造模的基礎上，利用原位雜交等方法檢測了動物皮損中IL-20及角蛋白的K14,K16，K17表達水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)正常皮膚IL-20的表達僅限于基底層，且為低表達，但模型動物皮損中基底層及棘層均有高表達，且顯著高于正常組。應用IL-20反義寡核苷酸外涂皮膚后，可使其明顯好轉(zhuǎn)。也觀察到皮損中角蛋白K14,K16表達水平明顯增高。提示心得安所致的豚鼠銀屑病樣動物模型不僅在組織病理學，而且在分子水平上與人類銀屑病皮損一致。從而在分子水平上證實了此動物模型的可行性。

上述這些方法的優(yōu)點是可在短時間內(nèi)復制出某些方面與銀屑病相似的動物模型，方法簡便、易行、重復性較好，可用于表皮增殖動力學、藥物篩選等研究，但這些模型只是模擬了銀屑病中的部分組織病理特征，在許多方面與誘發(fā)或自然產(chǎn)生的疾病畢竟存在差異。

2．裸鼠-皮損移植模型

該模型是將銀屑病人皮損組織移植到裸鼠背部。其具體方法是，選擇經(jīng)組織學證實，2周內(nèi)未經(jīng)任何治療的尋常型銀屑病患者的典型皮損，麻醉后取全層皮膚，，裸鼠背部麻醉后切除部分圓形皮膚至肌肉筋膜，將皮損間段縫合到移植點。因裸鼠是先天性無胸腺小鼠，其免疫缺陷，在一定情況下不排斥來自異種動物的組織移植，所以可作為人體組織天然接受體。

1975年Krueger[5]首次利用該方法成功地將銀屑病病人皮膚移植到裸鼠，存活11周之久。受累皮膚植片4/6保持了棘層肥厚，3/6保持了角化不全。因而認為，裸鼠能維持移自于人體的銀屑病病變，可在裸鼠活體上進行銀屑病研究。Briggaman[6]也報道75%被移植的銀屑病受累皮膚能維持其形態(tài)和組織學特性達4

個月之久。還發(fā)現(xiàn)只有在銀屑病表皮和真皮同時被移植情況下，銀屑病的病變才能維持。國內(nèi)也有學者[6]利用該模型評價了抗角蛋白自身抗體對銀屑病的影響。認為該模型是銀屑病短期內(nèi)理想的動物模型，抗角蛋白自身抗體具有促進銀屑病皮炎恢復的作用。

該模型造模后，盡管大多數(shù)銀屑病特征不能長久維持，但該模型仍不失為銀屑病藥物篩選的較好模型，是銀屑病短期、良好的“體內(nèi)培養(yǎng)”模型。

目前有應用SCID鼠模型，即嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠模型的報道[8，9]。SCID發(fā)生于BALB/C小鼠，它影響淋巴細胞分化期的基因重排和雙鏈的斷裂修復，因此抗體和T細胞受體生成減少，導致機體的體液免疫和細胞免疫功能缺乏，產(chǎn)生嚴重聯(lián)合免疫缺陷，使鼠可接受異種組織移植而不發(fā)生排斥反應，因此可將銀屑病患者的皮損移植到該鼠，建立銀屑病SCID鼠動物模型。移植皮損保持了銀屑病的組織學特征，如角化過度、角化不全，表皮內(nèi)微膿腫，真皮乳頭增厚，血管增生，顯著的真皮炎性浸潤，浸潤細胞主要為淋巴單核細胞和表皮樹突狀細胞。

研究表明，該模型能較好地保持銀屑病的復雜病理生理變化，因此可作為銀屑病的動物模型用于研究。因其他動物模型只能模擬銀屑病的部分病理改變，如小鼠尾鱗狀上皮僅能再現(xiàn)銀屑病的顆粒層確失，增生期的小鼠陰道上皮只能觀察抗銀屑病藥物對上皮增生的作用，轉(zhuǎn)基因鼠模型只能孤立的研究每個細胞因子，故這些病理模型不能真實再現(xiàn)銀屑病復雜的病理生理變化。而SCID鼠模型能在較長時間內(nèi)保持銀屑病的臨床病理學及免疫學特征，并能針對引發(fā)銀屑病的病因進行研究。通過在該模型上重建人體免疫系統(tǒng)，可更深入地研究免疫系統(tǒng)在銀屑病的炎癥反應中的作用。并對炎癥反應中的細胞增殖，血管增生，細胞因子的級聯(lián)反應等分子和細胞水平的研究提供基礎。因此用來研究銀屑病病理生理及篩選抗銀屑病藥物較其他模型更具優(yōu)勢。但該模型目前也有不足之處，如需要無菌環(huán)境，因其免疫功能嚴重缺陷，皮損移植可能引起局部感染。因其價格昂貴，也限制了該模型的使用。故有人利用患者皮損移植到出生后去除胸腺的小鼠，而建立了一種價廉、實用的動物模型[10]。結果顯示其銀屑病的組織學特征能保持15-30天，可用于銀屑病的基礎研究。

3．自發(fā)性或基因突變鼠動物模型

該模型是指未經(jīng)任何人工處置的動物，在自然情況下發(fā)生疾病的模型。據(jù)報道，目前已有近百種表現(xiàn)為各種皮膚異常的小鼠突變品系，與銀屑病有關的有以下幾種：缺皮脂突變鼠(asebia,ab/ab)、魚鱗狀皮膚突變鼠(ichthyosis,ic/ic)、無毛突變鼠(hairless, hr/ hr)、鱗皮狀皮膚突變鼠（flaky skin, fsn/fsn），均能自發(fā)產(chǎn)生與人銀屑病極相似的病變。

1985年Jackson發(fā)現(xiàn)一種自發(fā)常染色體缺陷性基因突變品系小鼠，即fsn突變鼠，該鼠出生后不久全身或局部出現(xiàn)鱗狀灰白色斑塊，組織學表現(xiàn)為棘層肥厚、角化過度伴灶性角化不全、角層下膿瘡、真皮毛細血管擴張和以淋巴細胞為主的多種炎性細胞彌漫浸潤。無論形態(tài)學還是組織學特點均與人類銀屑病病變極為相似。因此，被認為是較好的銀屑病動物模型。有人認為該模型比誘發(fā)動物模型更有價值，以此來研究銀屑病的分子遺傳學、發(fā)病機理、病理生理、藥物篩選均很合適。盡管基因突變鼠具有銀屑病的組織學表現(xiàn)，但炎性浸潤處T細胞的缺乏以及環(huán)孢菌素治療無效等，又提示這些病理特征與銀屑病不甚相符。

4．轉(zhuǎn)基因鼠動物模型

轉(zhuǎn)基因鼠是通過人工方法導入外源性基因的動物模型，已被廣泛用于不同疾病的發(fā)病機制的研究，其中包括銀屑病[11]。銀屑病是一種與多基因有關的遺傳性疾病。銀屑病轉(zhuǎn)基因鼠模型可在表皮過度表達不同的細胞因子，如IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α,TGF-α,VEGF, INF- γ等，導致角質(zhì)形成細胞功能改變，產(chǎn)生銀屑病樣表現(xiàn)。由于這些模型是通過處理某個基因產(chǎn)生的，而銀屑病是一種多基因疾病，因此不可能通過剔除或替換某個基因得到完善的銀屑病模型，即不同的轉(zhuǎn)基因鼠可具有銀屑病的某些不同特征，沒有一種轉(zhuǎn)基因鼠可完全再現(xiàn)銀屑病的臨床和組織學的多種特征。

5．其他

以下模型是較傳統(tǒng)的動物模型：

（1）小鼠尾部鱗片模型

鼠尾鱗片因表皮正常角化缺乏顆粒層，其天然的角化形成與人類銀屑病表皮相似，故可模擬銀屑病角化

不全的特點。Jarrett[12]和Spearman[13]最早利用此模型評價了藥物促進顆粒層形成的作用，認為藥物如能促進鼠尾顆粒層形成，則可能具有抗銀屑病作用。這種篩選抗銀屑病藥物的方法近年來國內(nèi)外仍在采用。

（2）雌鼠陰道上皮模型

利用雌激素周期小鼠陰道上皮增殖活躍，上皮細胞轉(zhuǎn)換加快的特性，觀察雌激素誘導小鼠處于雌激素周期后，注射秋水仙堿，使細胞有絲分裂周期停滯于有絲分裂中期，觀察受試物對有絲分裂的抑制作用。如Van Scott最早[14]利用該模型評價了藥物的抑制作用。

二、銀屑病動物模型在中藥新藥研究中應用的思考

研究報道[15]，中醫(yī)藥治療銀屑病已顯示出較好的前景，臨床實踐也取得了可喜的進展。但目前申報臨床研究的用于銀屑病治療的中藥新藥仍存在諸多問題：

1．藥效學評價中大多數(shù)仍采用傳統(tǒng)的抗銀屑病藥效學動物模型，即心得安模型、小鼠尾部鱗片模型和雌鼠陰道上皮模型。

如果將研究的目標主要集中在角阮細胞，即利用動物皮膚及皮膚以外器官的上皮細胞，如小鼠陰道上皮細胞去篩選評價細胞抑制劑。目前認為此方法已與現(xiàn)代研究的銀屑病的發(fā)病機制產(chǎn)生了差距。如不同種系的KC細胞的細胞生物學特性和蛋白表達有顯著的差異；銀屑病的KC增殖和分化異常并不是孤立的病理現(xiàn)象，是受特定的基因和循環(huán)因子的調(diào)控的；KC并不是銀屑病發(fā)病最關鍵的細胞；利用該模型篩選細胞抑制藥物治療銀屑病的后果是弊大于利，因不僅對皮膚細胞，對其他組織或器官的細胞也可產(chǎn)生抑制作用。 另一研究的目標集中在模擬銀屑病的病理表現(xiàn)，如皮膚外涂心得安引起表皮增厚、角化不全和炎癥細胞浸潤等。此方法的不足之處是缺乏特異性、穩(wěn)定性。銀屑病復雜的發(fā)病機制難以由一種藥物作用于單一環(huán)節(jié)引發(fā)的模型來進行評價。

此外，研究模型的選擇還集中在觀察藥物的促分化作用上。如將藥物外用于鼠尾或口服給藥后觀察鼠尾顆粒層細胞的出現(xiàn)。該方法有一定的指示意義，并為一些有效藥物所證實，因此目前仍是有價值的常用實驗模型。

由此可見，目前申報用于銀屑病治療的中藥新藥仍未擺脫采用較簡單單一、且傳統(tǒng)的動物模型，未更多地關注銀屑病發(fā)病機制研究及動物模型研究進展。

2．藥效學評價中未結合中藥自身特點，選擇針對性試驗或指標進行評價。如有些治療銀屑病的中藥具有“燥濕，止癢”作用，但試驗動物模型仍選擇小鼠陰道上皮有絲分裂模型及鼠尾鱗片表皮顆粒層觀察的銀屑病動物模型，因此，無法體現(xiàn)出中藥所具有的功能主治或改善癥狀的作用。

3．藥效學評價中未結合品種臨床中醫(yī)辨證情況及可能用于臨床不同分期情況選擇合理的試驗模型。因銀屑病中醫(yī)辨證分型主要分為血熱型、血燥型、血瘀型。在銀屑病的急性進行期，一般熱象較明顯，多重用清熱解毒藥；在銀屑病全過程中，均有不同程度的血瘀證候，可能均會選用活血化瘀藥物。因此，在臨床前的藥效學驗證中就應考慮到其試驗設計和試驗結果可能支持臨床用于哪個階段的治療，為臨床方案的制定提供必要信息。又如，有報道認為[15]，血熱型相當于銀屑病進行期，治法多采用清熱解毒，涼血活血；血燥型：相當于銀屑病靜止期，治法多采用養(yǎng)血滋陰，活血化瘀；血瘀型的治法多采用活血化瘀，行氣補氣等。因此，臨床前的有效性驗證中，應根據(jù)擬定的功能主治及證型，選擇針對性的試驗進行驗證。

4．藥效學評價中存在未關注申報劑型的情況，即不同劑型選擇不同評價模型是否適宜的問題。如外用制劑采用受試物和心得安耳廓同部位涂抹的方法，口服制劑短時間給藥觀察對鼠尾鱗片影響等。

5．藥效學觀察指標常常與臨床觀察指標相脫離。如有研究報道[16]，中藥臨床治療銀屑病的不同藥物，對患者血液流變學、甲皺微循環(huán)、免疫學相關指標、血漿內(nèi)皮素、超氧化物歧化酶等均有一定的影響，但臨床前動物試驗中多數(shù)藥物并未根據(jù)組方特點采取有針對性的觀察指標進行評價。因此，在進行臨床研究時也就不能給臨床試驗方案的制定提示更多可供參考的數(shù)據(jù)和指標。

綜合分析目前申報用于治療銀屑病的中藥新藥，多數(shù)來自于臨床的經(jīng)驗療法，即從臨床獲得了一定的治療經(jīng)驗，再開發(fā)成為新藥，而通過臨床前研究主動、定向獲得的抗銀屑病中藥新藥較少。多數(shù)新藥僅經(jīng)過上述傳統(tǒng)的動物模型方法驗證，其治療銀屑病的藥效學依據(jù)均不甚充分，也未體現(xiàn)出中藥治療銀屑病的特色或優(yōu)勢。分析其原因，與中藥復方制劑成分復雜，多途徑、多靶點作用機制有關，也與復方制劑進行體外

試驗較困難等原因有關。

針對目前研發(fā)的中藥新藥很少有新的作用機制及新靶點的創(chuàng)新藥物的現(xiàn)實，已有人提出新的藥物作用靶位及藥效評價依據(jù)，認為細胞因子系統(tǒng)是抗銀屑病藥物可能作用的靶部位[17]。如（1）CD4+T細胞：已有研究證實有效低劑量的MTX在銀屑病中的作用靶位可能主要是單核-淋巴細胞。治療銀屑病有效的CyA藥理濃度在體外能顯著抑制T 細胞活性。已有用抗CD4+ T細胞單克窿抗體對銀屑病進行免疫學干預并獲成功的例子。這些研究均證明了CD4+ T細胞成為銀屑病治療中藥物作用的關鍵靶位。（2）角阮細胞（KC）：。KC與T細胞相互作用能為T細胞的活化提供刺激信號，這兩種細胞相互影響作用是銀屑病發(fā)生、發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)。因此，KC作為整個免疫-炎癥發(fā)病機制網(wǎng)絡中的一個組成部分仍然是一個重要的靶位。（3）各種細胞因子：細胞因子系統(tǒng)在銀屑病免疫-炎癥發(fā)病機制網(wǎng)絡中顯示出重要作用，抑制特異性細胞合成或阻斷其受體結合或活性可能具有治療學意義。如IL-1、IL2 、IL-6、IL8、IFN-γ等因子，均被認為是介入銀屑病病理過程的細胞因子。因此，以它們作為藥物作用靶位并建立相應的藥效學檢測方法有重要意義。（4）粘附分子：粘附分子可介導細胞的粘附趨化，參與炎癥反應。在銀屑病中這類分子對T細胞移行、皮損的持續(xù)起重要作用，通過藥物阻斷或減少粘附分子的表達可能達到一定的治療目的。（5）炎癥環(huán)節(jié)：銀屑病的炎癥反應發(fā)生在表皮增殖之前，是藥物控制疾病及預防復發(fā)的重要環(huán)節(jié)。因此，與炎癥反應有關的血管、細胞和炎癥介質(zhì)三個方面都是藥物作用的靶位。

建議在研發(fā)該類新藥時，應關注銀屑病發(fā)病機制研究進展，從銀屑病的病理生理環(huán)節(jié)著手，設計合理的試驗，尋找藥物作用的靶點。如已經(jīng)明確的在發(fā)病機制中起關鍵、重要或有影響的有關細胞、因子、分子、受體、酶甚至基因等作用研究的目標。只有這樣，才能開闊視野，篩選、尋找出全新的有效中藥新藥。

三、結語

目前盡管對銀屑病的發(fā)病機制已有了進一步的了解，但其復雜的發(fā)病機制并未被最終闡明。藥理學評價主要面臨的問題是藥理學模型和實驗方法問題。其藥效學評價結果的準確性取決于選用的實驗模型和方法的確立，最根本的前提是所設計的實驗方法必須貼近銀屑病的發(fā)病機制。因此，只有對銀屑病的發(fā)病機制

了解的越清楚越深入，其作用靶點越暴露，其針對性才能越準確。

隨著對銀屑病發(fā)病機制認識的不斷深入，已揭示出許多新環(huán)節(jié)和新靶點，也提示我們應更新陳舊的抗銀屑病藥效學方法，應跟蹤銀屑病發(fā)病機制研究的新進展，結合中醫(yī)對銀屑病的認識及中藥的特點，建立適合的動物模型，尋找抗銀屑病藥作用的新靶點以及藥效學評價的新方法，以促進抗銀屑病中藥新藥的創(chuàng)制。

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審評一部 韓 玲 摘要：本文綜述了銀屑病藥效學動物模型的進展，對治療銀屑病中藥新藥藥效學研究方面存在的問題進行了分析，提出了應結合銀屑病發(fā)病機制的研究進展完善藥效學方法學研究的建議。 銀屑病是一種慢性復發(fā)性皮膚病，其發(fā)病機制復雜，至今尚未明了。可能是…

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